厦门大学田华雨/NUS陈小元AM：纳米调节剂通过克服肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞耐受和T细胞耗竭来释放抗肿瘤免疫

淋巴结是重要的免疫灶点，因此也是癌症免疫治疗的主要靶点。然而，原发性肿瘤可以传递免疫抑制信号来重塑和劫持肿瘤引流淋巴结（TDLN）的抗肿瘤功能。这一现象会进一步导致髓系细胞上PD-L1表达上调，树突细胞（DC）成熟度降低，效应T细胞减少，反而有利于建立支持肿瘤进展和转移的免疫抑制环境。因此，TDLNs的全面调节对于有效的癌症免疫疗法至关重要。这需要提高适应性免疫的强度和质量，扭转TDLN内的免疫抑制微环境，为重振免疫反应和预防转移提供了绝佳的机会。

有鉴于此，厦门大学田华雨教授和新加坡国立大学陈小元教授等人提出了一种新型的时空纳米调节剂，旨在调节TDLN中的DC，为免疫监视建立一个支持性的生态位。该DC介导的纳米调节剂（DNR）是通过咪唑喹啉（IMDQ）前药、抑制性免疫检查点（ICP）siRNA和甘露聚糖（TLR4激动剂）的自组装建立的。这种独特的设计利用了TLR4和TLR7/8的时空激活特性，从而可优化DC的成熟和细胞因子的产生。这进一步促进了有效的T细胞启动。同时，ICP靶向siRNA减轻了肿瘤衍生因子和TLR激活诱导的耐受作用，防止了T细胞耗竭。因此，DNR可促进TDLN和肿瘤微环境的有效重塑，激活抗肿瘤免疫级联。此外，当与疫苗结合时，DNR极大地促进了肿瘤消退和长期免疫记忆的建立。相关工作以“Spatiotemporal Nano-Regulator Unleashes Anti-Tumor Immunity by Overcoming Dendritic Cell Tolerance and T Cell Exhaustion in Tumor-Draining Lymph Nodes”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

在此，作者提出了一种用于时空TDLN调节的DC介导的纳米调节剂（DNR），可将DC激活与ICP下调相结合，以重塑TDLN免疫监视的支持性生态位。DNR是通过将IMDQ前药（LPFB-AVAP-IMDQ ，LVAI）与抑制性ICP siRNA结合，然后用甘露聚糖包覆设计而成的（图1）。甘露聚糖涂层诱导显著的物理化学变化，导致循环中蛋白质冠内白蛋白比例大幅增加，从而有助于静脉注射后通过白蛋白搭便车选择性淋巴回流到TDLN。

图1 DNR的设计合成

一旦进入TDLN，DC就会被调节以促进激活并减轻其耐受性。具体而言，TLR4的动力学刺激与DC中的TLR7/8结合，在适当的时间窗口内通过从细胞膜到内体的两个连续刺激波诱导了强烈的协同效应（图2）。IMDQ的这种特定释放和时空编程的TLR激活确保了DC的功能效应得到控制和维持。同时，ICP siRNA（siPD-L1和siTIM-3）下调耐受性DC中的负信号，减轻DC耐受。这极大地促进了T细胞的活化和扩增，同时防止了它们的耗竭。然后，效应CD8+T细胞循环到肿瘤部位，产生强效的抗肿瘤反应。

图2 治疗思路

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412141