PNAS：戴建武/肖志峰/赵燕南合作发表关于表征发育和损伤脊髓中的祖细胞

各种成熟的组织驻留细胞在受伤后表现出前体细胞特征。然而，成年脊髓中是否存在具有多重谱系潜能的内源性干细胞仍然是一个引人注目的研究领域。

2025年1月6日，中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武，肖志峰及赵燕南共同通讯在PNAS在线发表题为“Characterizing progenitor cells in developing and injured spinal cord: Insights from single-nucleus transcriptomics and lineage tracing”的研究论文。该研究进行了一个跨物种的调查，研究从发育到受伤的过程。

作者使用单核转录组测序和基因谱系追踪技术来表征脊髓中的神经细胞。作者的研究结果表明，带毛的脊髓室管膜细胞在神经前体细胞（NPCs）在室管区内分化后，失去了神经前体基因特征和增殖能力。通过将恒河猴脊髓损伤（SCI）模型的单核转录组数据集与人类脊髓发育数据集结合，作者发现带毛的室管膜细胞对损伤的反应极为有限，且无法恢复到发育期的前体状态。有趣的是，作者观察到星形胶质细胞通过谱系追踪实验转分化为成熟的少突胶质细胞。进一步分析发现，在成年脊髓中存在一种表达星形胶质细胞和少突胶质细胞特征基因的中间状态胶质细胞群体。通过功能性支架改造损伤微环境后，星形胶质细胞转化为少突胶质细胞的比例有所增加。总体而言，作者的研究结果突出了成年脊髓中星形胶质细胞的显著多谱系潜能。

脊髓是中枢神经系统（CNS）最尾部的部分，位于脊柱内，从脑干延伸到成人人的第一腰椎。与其前部相似，脊髓在胚胎发育阶段由神经上皮细胞通过神经管的形成而发育。尽管神经前体/干细胞的存在已经在后天大脑的旁室区（SVZ）和海马齿状回中得到了充分证实，但成人脊髓中是否存在内源性的神经干细胞/前体细胞仍存在争议。了解脊髓神经细胞在成人期及受伤后恢复的前体潜力，对于理解脊髓再生能力至关重要，这可能为脊髓损伤（SCI）引起的终生残疾提供治疗策略。

室管膜细胞排列在中枢神经系统的脑室区（VZ）壁上，这些区域是胚胎期神经上皮的初始位置。许多研究表明，哺乳动物的室管膜细胞或其亚型具备神经干细胞特性，并且能够在受伤后激活。然而，关于室管膜细胞是否具备干细胞潜力仍然存在争议。考虑到啮齿动物与灵长类动物之间在细胞可塑性方面可能存在的差异，研究灵长类动物中的室管膜细胞引起了广泛关注。将灵长类动物室管膜细胞的特征与啮齿动物的对比，能够更好地阐明它们的前体潜力。

移植“CS- CTBNG”支架可促进SCI后表达ALDH1L1的星形胶质细胞向少突胶质细胞的转分化（图片源自PNAS）

此外，成人期胶质细胞的前体潜力也引起了研究者的兴趣。少突胶质细胞是成人脊髓中在正常和损伤状态下主要增殖的细胞群体。许多研究表明，少突胶质前体细胞（OPCs）可以自发地产生星形胶质细胞。使用 NG2 命运追踪技术的研究表明，OPCs 具有多谱系分化能力。然而，一些研究指出，在体内，OPCs 只会分化为少突胶质细胞，而不会分化为星形胶质细胞，而且 OLIG2 阳性的细胞在体外培养条件下未能生成神经球。转录组学研究显示，星形胶质细胞与神经干细胞在转录水平上存在相似性，表现在共同标记基因的表达上，如 SLC1A3、VIM 和 GFAP。实验表明，受伤诱导下的皮质星形胶质细胞在体外扩展后，能够获得神经干细胞特性，形成多能神经球，能够生成神经元和少突胶质细胞。此外，化学物质或转录因子也可以诱导成熟的星形胶质细胞转分化为少突胶质细胞。然而，脊髓中的星形胶质细胞是否在体内自发地具备跨谱系潜力仍不明朗。

脊髓发育为研究损伤后再生机制提供了框架。探索发育和损伤修复的不同情境有助于更全面地理解成人脊髓中前体细胞的存在。通过在单细胞水平上绘制脊髓细胞在正常和病理状态下的图谱，可以揭示激活细胞类型和状态的多样性。重要的是，将单细胞测序与基因谱系追踪相结合，将揭示特定细胞群体的命运。

本研究整合了人类脊髓发育数据和非人灵长类动物（NHP）及啮齿动物在脊髓损伤（SCI）后的修复过程数据。通过使用单核 RNA 测序和谱系追踪，作者对人类脊髓发育、恒河猴和啮齿动物 SCI 模型中的带毛室管膜细胞和星形胶质细胞进行了表征。作者的研究结果揭示，成熟的带毛室管膜细胞在受伤后失去了神经前体细胞特性，增殖能力有限。单细胞数据分析和谱系追踪显示，星形胶质细胞在受伤后可以转分化为成熟的少突胶质细胞。通过功能性支架改造损伤微环境后，星形胶质细胞转分化为少突胶质细胞的比例有所增加。总体而言，本研究表明，星形胶质细胞在响应损伤时获得了神经前体细胞特性，并能够生成跨谱系的后代。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2413140122