【柳叶刀】格菲妥单抗+GemOx对比利妥昔单抗+GemOx治疗R/R DLBCL的3期研究
3小时前 聊聊血液 聊聊血液 发表于陕西省
近日《The Lancet》报道了初步分析和安全性分析，结果格菲妥单抗是首个在DLBCL随机3期研究中证实总生存期获益的CD20×CD3双抗；此外长期随访仍在进行中。
格菲妥单抗+GemOx
格菲妥单抗单药治疗既往≥2线治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者可诱导持久缓解，但此前尚未评估其作为二线治疗。此外，CAR-T已进入二线治疗，但存在后勤和费用问题，因此R/R DLBCL的二线治疗存在巨大的未满足需求。
学者开展一项全球性、随机、开放标签3期研究，在既往≥1线治疗的R/R DLBCL中评估了格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）与利妥昔单抗(R)-GemOx治疗的疗效和安全性，近日《The Lancet》报道了初步分析和安全性分析，结果格菲妥单抗是首个在DLBCL随机3期研究中证实总生存期获益的CD20×CD3双抗；此外长期随访仍在进行中。
研究设计&结果
这项3期、随机、开放标签STARGLO研究在亚洲、澳大利亚、欧洲和北美13个国家/地区的62个中心开展。纳入不适合移植（年龄≥18岁）、经组织学证实、既往接受过≥1线治疗后的R/R DLBCL（非特指型）患者，按2:1随机接受Glofit-GemOx (静脉注射吉西他滨1000mg/m²和奥沙利铂100 mg/m²，联合格菲妥单抗递增剂量至30mg；共8个周期，加上4个额外周期的格菲妥单抗单药治疗)或R-GemOx(静脉注射吉西他滨1000mg/m²和奥沙利铂100mg/m²，联合利妥昔单抗375mg/m²；共八个周期)。主要终点为总生存期。
研究共纳入274例患者并随机分配接受Glofit-GemOx（n=183）或R-GemOx （n=91）治疗。50%为亚裔，男性有158例（58%），女性有116例（42%）；中位年龄为68岁；73%的患者为Ann Arbor III–IV期，49%为IPI 3-5分；既往中位治疗1线，61%对末线治疗难治。Glofit-GemOx组有94%的患者暴露于格菲妥单抗，R-GemOx组有97%的患者暴露于利妥昔单抗；格菲妥单抗和利妥昔单抗分别中位暴露11和4个周期。
在中位随访11.3个月的初步分析中，Glofit-GemOx相对于R-GemOx的总生存期显著提高(未达到中位值 vs 9.0个月；风险比[HR]=0.59，p=0.011)，独立审查委员会评估的无进展生存期也是如此（12.1个月vs 3.3个月；HR=0.37，p<0.001），包括完全缓解率（50.3% vs 22.0%；p<0.001）；此外缓解持续时间无差异。
在中位随访20.7个月的最新分析中，Glofit-GemOx相对于R-GemOx的总生存期持续改善(中位25.5个月 vs 12.9个月；HR=0.62)，中位无进展生存期分别为13.8和3.6个月（HR=0.40），完全缓解率分别为58.5%和25.3%，完全缓解持续时间分别为未达到和24.2个月（HR=0.59）。
在更新的分析中对预先指定的亚组进行总生存期分析，表明在多个亚组中Glofit-GemOx更优，包括临床有意义的分层亚组，例如治疗线数（1 vs≥2）和根据末线治疗状态定义（复发vs难治）。但在种族和地区的亚组中存在不一致性（可能是由于基线不平衡），例如亚裔患者显示Glofit-GemOx获益。
在安全性分析中，Glofit-GemOx组中180例（100%）患者和R-GemOx组中88例（96%）患者在研究期间至少发生一次不良事件。172例格菲妥单抗暴露患者中有76例（44%）发生细胞因子释放综合征（CRS），但CRS主要为低级别，3级仅有2%，且主要发生于格菲妥单抗初始2.5mg剂量时。Glofit-GemOx组4例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1例为3级；所有ICANS事件与CRS同时报告，并随着CRS恢复而恢复。COVID-19是最常见的重度感染，两组分别为18%和8%。Glofit-GemOx组有5例（3%）患者发生格菲妥单抗相关死亡，R-GemOx组中有1例（1%）患者发生利妥昔单抗相关死亡。
总结
该随机3期研究达到主要终点，发现与R-GemOx相比，Glofit-GemOx具有显著的总生存期、无进展生存期和完全缓解率获益，且安全性与单独药物的已知风险一致，从而支持其在既往≥1线治疗后不适合移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中使用。
相对于CAR-T，格菲妥单抗是一种“现货型”药物，不仅扩大了患者群体，还可能克服地区和费用障碍；当然其价格仍可能会限制其广泛使用，从而强调了提高可负担性和可及性的策略的必要性。
总之，STARGLO研究将Glofit-GemOx定位为复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的潜在关键疗法，为选择有限的患者提供了新的希望。进一步的研究应该探索其长期耐久性和相对于CAR-T细胞疗法的有效性。
但也需要注意，该研究纳入的患者为DLBCL非特指型，因此结果或许无法推广至更侵袭性的淋巴瘤，如双打击/三打击淋巴瘤或高级别淋巴瘤非特指型。
参考文献
Abramson, Jeremy S et al.Glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) versus rituximab-GemOx for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (STARGLO): a global phase 3, randomised, open-label trial.The Lancet, Volume 404, Issue 10466, 1940-1954
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