学术前沿｜Gut：首次揭示LECT2加重酒精相关性肝炎的作用机制
2025-04-09 临床肝胆病杂志 临床肝胆病杂志 发表于陕西省
安徽医科大学团队发现 AH 患者中 LECT2 表达升高，可促进 NET 形成加重肝损伤，阻断 LECT2-PHB2 轴能缓解。LECT2 或成预测指标和治疗新靶点。
酒精性肝炎（AH）是全球范围内常见的肝病之一，作为酒精性肝病（ALD）的重要发展阶段，是一种以急性叠加慢性肝损伤为特征的临床综合征，临床表现可有黄疸、肝功能失代偿及短期高死亡率（30%~50%），目前缺少有效药物能阻断疾病进程。在AH发病机制中，中性粒细胞浸润和肝细胞损伤为核心病理特征，中性粒细胞胞外陷阱（NET）的异常激活会加重肝损伤，但引发NET异常激活的分子机制尚不明确。白细胞衍生趋化因子2（LETC2）是由肝细胞分泌的一种分泌型蛋白，其表达水平在急性肝损伤、慢性肝衰竭、肝纤维化及非酒精性脂肪肝等多种肝脏疾病中均呈现显著改变，但LECT2在AH进展中的作用仍是空白。
2025年3月26日，安徽医科大学第一附属医院徐洪海教授为第一作者，王华教授和李家斌教授为共同通讯在Gut在线发表题为“Stressed hepatocyte sustains alcohol-associated hepatitis progression by producing leukocyte cell-derived chemotaxin 2”的研究论文，该研究发现LECT2在AH患者中表达升高，与肝损伤标志物ALT、AST显著相关，并与反映疾病严重程度的评分系统显著相关，同时LECT2能够促进中性粒细胞形成NET，进而加重酒精性肝损伤。从机制上讲，乙醇刺激肝细胞，应激肝细胞通过激活转录因子4（ATF4），释放LECT2增多，LECT2与中性粒细胞表面膜蛋白抑制素2（PHB2）结合后破坏PHB1/PHB2异源二聚体的稳定性，导致PHB2降解并诱导活性氧（ROS）积累，最终促进NET形成，加重酒精性肝损伤。而通过靶向LECT2的shRNA治疗，阻断LECT2-PHB2信号轴，可有效抑制ROS的积累及NET形成，缓解小鼠酒精性肝损伤。
该研究首次揭示了LECT2在AH进展中具有重要作用，可以作为预测疾病严重程度的潜在指标。同时作为乙醇应激肝细胞与活化中性粒细胞间的关键介质，并使用AAV9-shLECT2进行验证，清除LECT2后，能够改善酒精性肝损伤。这一发现为AH的精准治疗提供了全新靶点，具有重要的临床转化价值。
摘译自XU H, WU Z, QIN J, et al. Stressed hepatocyte sustains alcohol-associated hepatitis progression by producing leukocyte cell-derived chemotaxin 2[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-334318.[Epub ahead of print].
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白细胞衍生趋化因子2（LETC2）是由肝细胞分泌的一种分泌型蛋白，其表达水平在急性肝损伤、慢性肝衰竭、肝纤维化及非酒精性脂肪肝等多种肝脏疾病中均呈现显著改变，但LECT2在AH进展中的作用仍是空白。
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