JCO：儿童高复发风险ALL白血病基因特征

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，约占儿童期白血病的75%。在过去几十年中，随着化疗技术的发展，儿童ALL的治愈率已显著提高，目前治愈率已超过90%。然而仍有部分患者会经历复发，尤其是在那些初诊时被归类为标准风险（SR）的患者中。复发后的治疗变得更加困难，是导致儿童癌症相关死亡的主要原因。因此，如何精准评估复发风险并为每位患者制定个性化治疗方案，成为当前临床研究中的关键问题。通过基因组分析，科学家们正在寻找与复发相关的特定基因改变，从而为医生提供更为精准的治疗依据。

近日，美国华盛顿大学西雅图儿童医院教授 Mignon Lee-Cheun Loh 团队于 Journal of Clinical Oncology 发表题为 Genomic Determinants of Outcome in Acute Lymphoblastic Leukemia 的研究论文, 研究团队通过加权病例对照研究设计，识别了SR ALL患儿复发的新基因组预测因子。采用这种方法，研究发现50%携带PAX5alt重排患者复发，而那些同时具有IKZF1plus的SR ALL患者复发率更高。该论文深入探讨了儿童ALL中的基因组特征与复发风险之间的关系，帮助识别那些高复发风险的患者，并提供了个性化治疗的重要参考依据。

研究聚焦于SR组，因为约有一半的复发发生在这些初始被认为风险较低的患者中。为此，研究团队对1,381名SR患者和115名具有良好细胞遗传特征的高风险B-ALL患者进行了基因组和转录组测序。这些患者均参与了儿童肿瘤学组（COG）的临床试验。研究采用病例对照设计，分析了439名复发患者与1,057名在5年以上保持完全缓解（CCR）的患者的基因数据。

研究发现ALL的基因亚型与复发风险密切相关。图1显示不同基因亚型与复发之间的关联，PAX5基因改变的患者中，大约50%会复发，复发风险比率（OR）为3.31（95%CI，2.17-5.03，P=3.18×10^-8）。此外，在超二倍体ALL中，染色体10的获得与染色体7的二倍体状态预示着良好的预后，其复发风险比率为0.27（95%CI，0.17-0.42，P=8.02×10^-10）。而染色体10和17的二倍体状态加上染色体6的增益则显著增加复发风险，复发比率达到7.16（95%CI，2.63-21.51，P=2.19×10^-5）。在圣犹大儿童研究医院的验证队列中，这一结果得到了进一步确认，复发比率为21.32（95%CI，3.62-119.30，P=0.0004）。此外，特定基因变化如ETV6::RUNX1亚型中的INO80基因、IKZF1、CREBBP以及BCR::ABL1样亚型中的FHIT基因也与复发风险密切相关。

图1. ALL患者基因亚型与复发风险的关系：(A) 显示了基因亚型与复发的频率。每个基因亚型的样本数量及其对应的复发与无复发的患者百分比都标示在图表中。(B) 对不同的临床特征和主要基因亚型的复发风险贡献进行的森林图分析。圆点代表log2比值比（OR），线条表示95%置信区间。对于复发风险，参考级别是标准风险（SR）；对于性别，参考级别是男性；对于祖先背景，参考级别是白人。双倍体（DT）代表染色体4和10的双重三体状态；对于年龄，参考级别是年龄小于3岁；对于亚型，参考级别是ETV6::RUNX1。

研究还揭示了一些基因改变与微小残留病（MRD）的关系，尤其是在超二倍体ALL中，NRAS和CREBBP的突变与MRD呈现显著相关性。IKZF1基因的突变类型与复发风险关联，某些突变（如外显子4-7的缺失）会显著增加复发可能性，复发率高达64.7%。

通过对染色体和基因突变的详细分析，如文中图2所示的CART分类模型，医生可以更精准地预测复发风险。模型显示，染色体10的获得和染色体7的二倍体状态可预测良好预后，而染色体10和17的二倍体状态加上染色体6的增益则与较高的复发风险相关（复发率高达86%）。

图2. 使用拷贝数变化预测高倍体ALL复发风险的CART分类模型

本研究的难点在于儿童ALL的基因组特征复杂，不同的基因变化会导致不同的预后。例如，PAX5突变患者的突变类型多样，且不同突变会对复发风险产生不同的影响。此外，某些亚型如BCR::ABL1样患者的基因变化复杂，需要精细的分类和深入分析。

这项研究的结果为患者及其家属提供了重要的指导意义。首先，通过识别与复发相关的基因变化，医生可以通过基因检测更加精准地评估患儿的复发风险。这种精确的评估有助于医生根据患者的个体基因特征制定最合适的治疗方案。

对于高风险的患者，研究结果显示可能需要加强治疗力度，以最大限度地减少复发的可能性。而对于那些复发风险较低的患者，医生可以考虑降低治疗强度，从而减少化疗的副作用，提高患儿的生活质量。通过这种个性化的治疗策略，患者有望获得最佳的治疗效果，减少不必要的长期健康问题。

此外，基因组分析在治疗决策中的应用为家属提供了更多信心。家属可以了解到，医生是根据每位患儿的具体基因特征来量身定制治疗方案的，最大限度地提高治愈机会并减少复发的可能性。这种精准医学的发展不仅帮助患儿获得更好的治疗，还能让家属对未来的康复充满希望。

总之，ALL的基因亚型、染色体异常模式和次级基因改变共同决定了儿童ALL患者的复发风险。因此，全面的基因组分析对优化风险分层至关重要。该研究有助于制定去强化策略，通过细化当前的风险预测因子，减少毒性而不增加SR ALL的复发风险。通过这些发现，个性化治疗和复发风险评估将进一步推动儿童ALL治疗的发展，也为患者及其家属带来更多的希望与治疗信心。

DOI: 10.1200/JCO.23.02238