北京科技大学乐恺/国家纳米中心王磊团队《JCR》：磁热-磁振荡增强瘤内粒子扩散5.54倍：“跳跃扩散”理论支撑微纳机器人递送

在实体瘤治疗中，纳米药物主要依赖被动扩散穿透肿瘤组织，但致密的细胞外基质（ECM）如同一张密网，将大部分纳米粒子阻挡在肿瘤边缘。给纳米药物装上“微纳米马达”驱动，主动穿透肿瘤组织，成为了近年来的研究热点之一。近期，北京科技大学乐恺和国家纳米科学中心王磊团队利用磁热（MH, magnetic heating）效应和磁振荡（MO, magnetic oscillation）技术，成功增强了纳米粒子在多孔组织中的扩散能力。不仅将纳米粒子的肿瘤渗透效率提升至对照组的5.54倍，更为微纳米马达主动跨越生物屏障提供了理论依据。研究成果以“Enhancement and characterization of nanoparticle diffusion in biological tissues by magnetic heating and oscillation”为题发表在《Journal of Controlled Release》上。

【主要内容】

生物组织是一种多孔介质，纳米粒子在生物组织间的扩散可以看作是在多孔介质中的扩散。一些物理手段，比如加热组织或是驱动粒子，可以增强扩散，但是缺乏实验验证和定量的表征。为此，研究团队制备了具有磁热/驱动和磁共振成像（MRI）能力的磁性纳米粒子（12 nm）及其和明胶的共组装体（250 nm），选择猪肝组织和小鼠纤维肉瘤作为实验模型，开展了一系列严谨的体外和体内实验。利用7T MRI对纳米粒子在磁场调控下的扩散进行了精确的定量表征，建立了动态扩散系数时空分布模型，全面且深入地探究了其在时间和空间上的分布规律（图1）。

图1.磁性纳米粒子及其组装体在肿瘤中的增强扩散研究示意图

实验结果显示，低频振荡磁场（30 mT，15 Hz）驱动的肿瘤内纳米粒子扩散改善效果显著优于高频交变磁场（27 kA/m，115 kHz）的磁热效应（图2）。在磁振荡的作用下，纳米粒子在纤维肉瘤肿瘤中的整体扩散率相较于未处理条件下，提升了4.45倍。而在磁热效应与磁振荡的协同作用下，纳米粒子在肿瘤组织中的扩散效率相较于未处理的对照组大幅提升，达到了5.54倍。这一成果为肿瘤治疗中纳米粒子的药物递送提供了全新的策略和理论依据，有望大幅提高肿瘤治疗的效果。

图2. ( a )和( b )分别为72 h时纳米粒子及其组装体在肿瘤内整体扩散系数的变化。( c )为纳米粒子及其组装体在磁场作用下在肿瘤内部可能的扩散机制——跳跃扩散。

理论上讲，微纳米粒子进入生物组织这样的多孔介质后，很容易被束缚在孔中，从而影响了其扩散。而磁场增加了其“跳跃”而出的概率，这可能是增强扩散的主要机制——“跳跃扩散”。

其中，磁热效应包括三个方面：（1）热激活跳跃：在高频交变磁场（115 kHz）作用下，磁性纳米粒子产热，促使纳米粒子克服能量屏障实现跳跃，增加了扩散的可能性（图2c）。（2）对流效应：纳米粒子在磁场作用下因布朗松弛机制发生旋转，这种旋转带动粒子迁移，就像在平静的湖面上，原本静止的小船被水流推动着前进一样，促进了纳米粒子在组织中的扩散。（3）血管舒张：磁热效应能够使小动脉血管舒张，原本闭合的毛细血管打开，提升了局部的血液灌注率。这使得肿瘤中心到外周区域的间质流增强，将聚集在注射中心附近的纳米粒子分散开，扩大了纳米粒子的扩散范围。

磁振荡技术方面，低频振荡磁场（15 Hz）让磁性纳米粒子产生往复运动。从动力学角度，粒子在振荡周期内的运动改变了与周围组织分子的碰撞频率和方式，增加了“跳跃扩散”概率（图2c）；从能量角度，赋予粒子额外能量，使其能突破肿瘤组织内的阻碍，从高浓度区向低浓度区更高效扩散，改善分布均匀性。

值得一提的是，这一成果不仅为肿瘤治疗中纳米药物的递送提供了新策略，也为微纳米马达在生物组织内主动穿透提供了理论支持。“跳跃扩散”机制揭示了微纳米马达在生物组织内运动扩散的规律，借此机制，可优化微纳米马达在复杂生物组织中的驱动策略，使其作为“动力核心”更高效地驱动微纳机器人穿越生物组织屏障，实现药物的精准递送与均匀分布。

张西龙和张令泽为该论文的共同第一作者，北京科技大学热科学与能源工程系乐恺教授为该论文的通讯作者，主要研究方向包括微观/宏观能量与物质传递、医工融合领域的生物液体流变特性和生物传热传质以及热物理过程模拟与智能控制。

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.02.023