Nat Commun：肖海华团队：纳米粒子破坏近红外光引发的癌细胞成像和光免疫治疗的细胞膜

阳离子聚合物由于其独特的与癌细胞的相互作用，在癌症治疗中具有巨大的潜力。然而由于其高毒性，其临床应用仍然受到限制。

2024年7月17日，中国科学院化学研究所肖海华团队在Nature Communications 在线发表题为“Nanoparticles destabilizing the cell membranes triggered by NIR light for cancer imaging and photo-immunotherapy”的研究论文，该研究强调使用近红外光在空间和临时控制用于光动力治疗的阳离子聚合物，光免疫治疗，以及用于生物成像的NIR-II荧光。

研究展示了一种具有抗肿瘤活性的细胞膜靶向阳离子聚合物(Pmt)和第二种具有光敏剂Bodipy单元和活性氧(ROS)响应的硫酮键(PBodipy)的近红外(NIR-II)荧光可生物降解聚合物。随后，这两种聚合物可以自组装成抗肿瘤纳米颗粒(标记为mt-NPBodipy)，这些纳米颗粒可以进一步积聚在肿瘤中，并通过静电相互作用破坏细胞膜，导致细胞膜不稳定。同时，光敏剂Bodipy产生ROS，诱导细胞膜、蛋白质和DNAs损伤，协同杀死癌细胞，最终导致细胞膜裂解，癌细胞死亡。

化疗和分子靶向治疗仍然是临床癌症治疗的主要方式。尽管这些治疗方式通过DNA损伤、抑制代谢、抗血管生成等方式具有特殊的抗肿瘤功效，但这些治疗方式往往存在一些局限性，如毒性严重、治疗效果不理想、肿瘤中出现多药耐药等。这导致迫切需要开发具有更好疗效的替代治疗方式。为了克服传统抗癌药物的局限性，近年来聚合物-药物偶联物和基于聚合物的药物传递系统得到了广泛的发展。

除了作为药物递送载体或癌症疫苗佐剂外，一些合成阳离子聚合物还通过其与细胞膜结构的特异性和独特的相互作用破坏细胞膜，从而表现出抗肿瘤活性。然而，这些阳离子聚合物在体内也能与健康组织和器官中正常细胞带负电的细胞膜迅速相互作用，产生明显的毒副作用，阻碍了其在体内的应用。因此，这些阳离子聚合物的正电荷在到达肿瘤部位之前应该被理想地屏蔽。然后，在肿瘤微环境内部或理想情况下，它们可以被一些刺激触发，迅速转化为阳离子聚合物，从而对肿瘤细胞膜进行特异性攻击。

最近，光动力疗法(PDT)由于其微创肿瘤治疗方式而引起了相当多的兴趣，特别是在肿瘤学领域。PDT是基于光诱导敏化剂的激发，将它们从基态(S0)推进到第一激发态(S1)。随后，这些敏化剂通过系统间交叉(ISC)过程过渡到三重态(T1)。T1态能够与邻近的氧和水分子相互作用，从而产生细胞毒性活性氧(ROS)，如单线态氧(1O2)和羟基自由基(·OH)。ROS可诱导蛋白质和DNA的不可逆损伤，导致肿瘤细胞凋亡和坏死。此外，越来越多的经验证据已经阐明了PDT在肿瘤细胞中引发免疫原性细胞死亡(ICD)的巨大能力，从而促进了增强光免疫治疗的潜力。随着大量肿瘤相关抗原(TAAs)和损伤相关分子模式(DAMPs)从死亡的肿瘤细胞中释放出来，PDT诱导的ICD已被证明可以促进树突状细胞(DCs)的抗原呈递，从而激活和浸润细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，最终引发全身抗肿瘤免疫反应。

mt-NPBodipy的体外评价图（图源自Nature Communications）

然而，在大多数情况下，发现PDT诱导的ICD效应不足以引起有效的免疫反应以达到治疗目的。此外，据报道，带正电的聚合物，其含有一级、二级或三级胺可作为佐剂。这种潜力归因于质子化胺能够破坏内膜/溶酶体膜并诱导促炎因子的释放。这一过程主要负责内体膜的破坏、组织蛋白酶B的释放和K+的外排，所有这些都是宿主炎症激活的关键。因此，同时传递光敏剂和阳离子聚合物在增强免疫反应方面具有巨大的潜力。

研究开发了阳离子抗肿瘤抗癌纳米颗粒(标记为mt-NPBodipy)，它可以在近红外光照射下特异性地锚定和破坏细胞膜，用于PDT、光免疫治疗和NIR-II荧光生物成像。这种独特的设计确保了季铵盐阳离子可以直接与细胞膜相互作用，导致细胞膜不稳定。此外，mt-NPBodipy在持续光照射下可产生大量ROS，导致脂质过氧化和细胞膜进一步不稳定，另一方面可诱导光动力免疫治疗。随后，构建小鼠肿瘤模型，通过光动力免疫治疗，评估mt-NPBodipy在体内的生物分布、肿瘤靶向性以及抑制肿瘤生长的性能。研究提供了一种利用外部刺激时空控制阳离子电荷屏蔽纳米粒子的范式。纳米颗粒中的胆固醇特异性靶向和锚定细胞膜，随后在近红外照射下产生大量ROS，破坏癌细胞膜的稳定，并通过激活强烈的免疫反应来对抗肿瘤。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50020-w