eGastroenterology：酒精如何“破坏”肠道屏障？新研究揭示大麻素受体是关键机制！

导读

酒精，作为全球范围内广泛消费的物质，不仅与社交活动息息相关，还与多种疾病的发生发展密切关联，尤其是长期或大量饮酒，会导致一系列消化系统疾病，包括酒精相关性肝病（alcohol-associated liver disease，ALD）和酒精相关性肠病（alcohol-associated bowel disease，ABD）等。近年来，科学家们逐渐意识到，酒精对肠道的损害不仅仅是表面上的炎症反应，更深层次的影响在于它如何破坏肠道的屏障功能，导致“肠漏”（leaky gut）现象。近期，eGastroenterology发表了来自美国国立卫生研究院George Kunos教授和高斌教授团队的原创研究“Gut cannabinoid receptor 1 regulates alcohol binge-induced intestinal permeability”，为我们揭示了酒精引发肠漏的新机制，为后续的治疗提供新思路。

小百科1：什么是“肠漏”？

肠漏，学名为“肠道通透性增加”，指的是肠道黏膜屏障功能受损，导致原本应该被阻挡在肠道内的有害物质（如细菌、毒素等）通过肠道壁进入血液循环。这种现象不仅会引发局部炎症，还可能通过“肠-肝轴”影响肝脏健康，甚至导致全身性炎症反应。

小百科2：酒精如何引发肠漏？

酒精通过多种机制破坏肠道屏障功能。首先，酒精可以直接损伤肠道上皮细胞，导致细胞间的紧密连接蛋白（如occludin和claudin）表达下降，从而削弱肠道屏障功能。其次，酒精还会改变肠道微生物群的组成，进一步加剧肠道炎症和通透性增加。然而，尽管这些机制已经被广泛研究，酒精如何通过特定的分子信号通路引发肠漏，仍然是一个未解之谜。

第一部分 研究背景

酒精滥用是全球范围内的重大健康问题，每年导致超过300万人死亡，并与多种消化系统疾病密切相关。尽管酒精相关性胃肠道疾病（alcohol-associated gastrointestinal diseases，AGD）在全球范围内具有高死亡率，但其病理机制尚未完全阐明，且目前尚无批准的针对性治疗药物。酒精的摄入量和饮酒模式（如暴饮）是AGD（尤其是ABD）发生的主要风险因素。ABD的发病机制涉及多种因素，包括肠道通透性增加（即“肠漏”）、肠道微生物群改变以及肠道免疫系统功能失调。

内源性大麻素系统在调节肠道功能中发挥重要作用，尤其是通过大麻素受体1（cannabinoid receptor 1，CB1R）调控肠道运动、免疫反应和肠道通透性。近年来的研究表明，CB1R在肥胖相关肠道通透性中起关键作用，且抑制CB1R可减少酒精诱导的脂多糖。然而，肠道CB1R在酒精引发的肠道通透性增加中的具体机制尚未被深入研究。

本研究旨在探讨肠道上皮细胞特异性CB1R在酒精暴饮引发的肠道通透性增加中的作用。通过基因敲除小鼠模型和药理学实验，研究发现酒精通过激活肠道CB1R-ERK1/2信号通路，下调紧密连接蛋白，导致肠道通透性增加。这一发现不仅揭示了酒精损害肠道屏障的新机制，还为开发外周选择性CB1R拮抗剂治疗ABD提供了理论依据。

第二部分：CB1R——肠道通透性增加的“幕后黑手”

CB1R是什么？

CB1R是大麻素系统中的一种重要受体，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中。它通过与内源性大麻素结合，调节多种生理功能，包括食欲、疼痛感知、情绪调节等。近年来，科学家们发现CB1R在肠道中也扮演着重要角色，尤其是在调节肠道运动和免疫反应方面。

酒精如何激活CB1R？

在这项新研究中，研究人员发现酒精摄入后，肠道中的内源性大麻素水平显著升高。这些内源性大麻素通过与肠道上皮细胞中的CB1R结合，激活了ERK1/2信号通路，进而导致紧密连接蛋白的表达下降，最终引发肠道通透性增加。

CB1R的“双重身份”

有趣的是，CB1R不仅在肠道上皮细胞中表达，还在大脑中广泛分布。为了避免中枢神经系统的影响，研究人员特别开发了肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠，并发现这些小鼠在酒精摄入后，肠道通透性显著降低。这一结果进一步证实了肠道上皮细胞中的CB1R在酒精引发的肠漏中起到了关键作用。

药理学验证CB1R拮抗剂的效果？

为了进一步验证CB1R的作用，研究人员使用了一种外周选择性CB1R拮抗剂——(S)-MRI-1891。这种药物能够特异性地阻断肠道中的CB1R，而不影响大脑中的CB1R功能。实验结果显示，(S)-MRI-1891能够显著减少酒精引发的肠道通透性增加，并且在肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠中无效。这一发现为未来开发针对ABD的药物提供了新的思路。

图1：肠道CB1R在酒精诱导的肠漏中的作用机制示意图。左侧表示“酒精暴饮引发的肠道通透性增加”：酒精摄入后，肠道中的内源性大麻素水平升高，内源性大麻素与肠道上皮细胞中的CB1R结合，激活CB1R信号通路。CB1R激活后，下游的ERK1/2信号通路被激活，随后导致紧密连接蛋白表达下降，最终破坏了肠道屏障功能，导致“肠漏”现象，使有害物质（如细菌和毒素）通过肠道壁进入血液循环。右侧表示“CB1R基因缺失或药理学抑制的作用”：（1）CB1R基因缺失：肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠中，CB1R信号通路被阻断。（2）CB1R药理学抑制：使用外周选择性CB1R拮抗剂（如(S)-MRI-1891）抑制CB1R活性。CB1R的缺失或抑制阻断了ERK1/2信号通路的激活，使得紧密连接蛋白的表达恢复正常，恢复改善了肠道屏障功能，减少了肠道通透性，阻止了有害物质的泄漏。

来源：原文图6

第三部分：肠道CB1R与肝脏疾病——是敌是友？

肠道通透性与肝脏疾病的关系

肠道和肝脏之间通过“肠-肝轴”紧密相连。肠道通透性增加会导致肠道内的细菌和毒素进入门静脉系统，进而引发肝脏炎症和纤维化。因此，肠道通透性的增加被认为是ALD和代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）的重要发病机制之一。

CB1R在肝脏疾病中的作用

尽管肠道CB1R在酒精引发的肠漏中起到了关键作用，但研究人员发现，肠道CB1R的缺失并没有显著改善ALD或MASLD的进展。这一结果提示，虽然肠道通透性增加是肝脏疾病的重要诱因之一，但肝脏疾病的发病机制远比我们想象的要复杂。

多靶点治疗的必要性

肝脏疾病的发病机制涉及多个环节，包括肠道通透性增加、免疫系统失调、代谢紊乱等。因此，单纯针对肠道CB1R的治疗可能不足以完全逆转肝脏疾病的进展。未来的治疗策略可能需要综合考虑多个靶点，才能有效改善肝脏健康。

第四部分：未来展望——CB1R拮抗剂的治疗潜力

CB1R拮抗剂的优势

与传统的CB1R拮抗剂（如rimonabant）不同，(S)-MRI-1891是一种外周选择性CB1R拮抗剂，能够特异性地阻断肠道中的CB1R，而不影响大脑中的CB1R功能。这意味着它不会引发中枢神经系统的副作用（如焦虑、抑郁等），具有更好的临床应用前景。

未来的研究方向

这项研究为我们揭示了CB1R在酒精引发的肠漏中的关键作用，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，CB1R在肠道上皮细胞中的具体表达位置（顶膜还是基底膜）尚不明确；此外，CB1R在不同肠道疾病（如炎症性肠病、肥胖等）中的作用也有待进一步研究。

总结

酒精引发的肠道通透性增加是一个复杂的病理过程，涉及多种分子机制。这项研究为我们揭示了CB1R在这一过程中的关键作用，并为未来制定针对ABD的治疗策略提供了新的思路。随着对CB1R功能的进一步研究，我们有望开发出更加精准、有效的治疗方法，帮助深受酒精相关疾病困扰的患者群体。

引证本文

Maccioni L, et al. Gut cannabinoid receptor 1 regulates alcohol binge-induced intestinal permeability. eGastroenterology 2025;0:e100173.

https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100173