富含 IgM 的强化免疫球蛋白：从多重作用机制到脓毒症治疗的重要应用

常规静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）中除含有免疫球蛋白Ｇ（IgG）单体（＞96％）外，还含有少量IgG二聚体、免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白A（ IgA）。其中IgM是分子量最大的免疫球蛋白，1个 IgM分子由 5个单体通过J链连接成五聚体，是抗原刺激诱导机体体液免疫应答中最早产生的免疫球蛋白¹，具有中和病原体、激活补体、预防自身免疫、免疫调节等功能²。近年来，基于其独特的免疫调节特性，富含IgM的IVIG在炎症和免疫系统等相关疾病的治疗中展现出潜力，被广泛用于感染性疾病（脓毒血症、感染性休克等）、自身免疫性疾病（多发性硬化症、系统性红斑狼疮等）、血液肿瘤（多发性骨髓瘤等、急性淋巴细胞白血病等）等治疗^1，3。

1980年，首个富含IgM的强化免疫球蛋白制剂——Pentaglobin（含有12% IgM，76%IgG，12%IgA，Biotest）成功纯化¹。研究显示，Pentaglobin对金黄色葡萄球菌、耐多药革兰氏阴性病原菌（如大肠杆菌、鲍曼假单胞菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）及白色念珠菌抗原均具有良好的活性，提示其可作为抗菌治疗的潜在辅助手段⁴，进一步拓展了IVIG在复杂感染中的临床应用前景。

富含IgM的IVIG：多重抗菌和免疫调节作用解析

目前研究认为富含IgM的IVIG生物学功能主要包括：对病原体的调理作用和吞噬作用，中和细菌内毒素和外毒素等毒力因子，以及通过与补体因子相互作用和预防过度炎症反应实现免疫调节⁵。

• 多重抗菌特性：对病原体的调理作用和吞噬作用，中和毒力因子

IgM和IgA 能调理病原体并发挥吞噬作用。 最近发现的1种与吞噬相关的Fc受体，称为Fcα／μR（CD351R），能识别IgM和IgA，但不能识别 IgG, Fcα／μR 在B细胞和巨噬细胞上表达，被证明能介导巨噬细胞和B细胞对IgM⁃抗原免疫复合物的摄取¹。此外，IVIG含有针对各种病原微生物抗原的广谱调理和中和抗体，且与IgG 相比，五聚体IgM在毒素中和以及细菌凝集方面具有更好的效果¹。研究显示，富含IgM的IVIG比常规IVIG具有更高的抗内毒素活性⁶，能够通过抑制链球菌的有丝分裂和细胞因子诱导活性，更有效地中和链球菌超抗原⁷。

• 免疫调节作用

研究表明，免疫球蛋白能够下调白细胞介素-2（IL-2）的产生，从而显著抑制体外人类T淋巴细胞同种异体增殖反应以及凝集素刺激的外周血单核细胞反应。然而，除了对IL-2的调节作用外，富含IgM的IVIG在混合淋巴细胞反应中对促炎细胞因子（IFN-γ、TNF-α和IL-6）的释放表现出不同的影响⁸。最近一项临床研究显示，接受富含IgM的IVIG治疗的患者在72小时后，IL-6和IL-10水平显著降低，而安慰剂组（NaCl）未见此变化⁹。体外实验数据还表明，富含IgM的IVIG降低了单核细胞识别受体（TLR2和TLR4）和凝血受体（CD11b和CD64）的表达，并减少了淋巴细胞增殖以及促炎和抗炎细胞因子（包括TNF-α和IL-10）的释放¹⁰。

此外，补体防御机制可以诱导炎症和自我损伤过程（例如：在严重感染过程中，或者在自身抗体存在的情况下），而免疫球蛋白能够以双重方式影响和调节补体活性，从而提供保护作用。 一方面，特异性免疫球蛋白通过与靶抗原结合来促进与经典补体途径中第一补体因子（C1q） 的结合，从而触发补体激活，再通过一系列的反应，使补体蛋白C3发生蛋白水解，以及产物 C3b 和C4b共价附着到靶细胞上。另一方面，与特异性抗体相比，富含IgM的IVIG（如Pentaglobin）可非特异性地抑制补体途径，还可通过浓度依赖的方式结合某些补体因子来阻断激活补体因子，且与常规IVIG制品相比，富含IgM的IVIG补体抑制能力较强，可抑制聚集IgG分子上的补体沉积，降低补体依赖的细胞毒性¹。

富含IgM的强化IVIG：在脓毒症治疗中可带来多重获益

多项研究结果显示富含IgM的强化IVIG在脓毒症、脓毒性休克、内毒素血症等危重症中具有显著效果，可有效改善生存预后，具有多重临床获益。

• 富含IgM的IVIG作为脓毒症/脓毒性休克的辅助治疗，可显著提高患者生存率

一项前瞻性、随机、双盲、对照研究，纳入56例由腹腔内感染引起的严重脓毒症和脓毒性休克患者，均为症状出现后24小时内入住ICU，且由腹腔内感染引起的严重脓毒症和脓毒性休克患者，患者被随机分配接受富含IgM的IVIG（IVIG组，Pentaglobin剂量为7 mL/kg/天，持续5天），或等量5%人白蛋白治疗（对照组）。结果显示，与接受抗生素加白蛋白治疗的患者相比，而接受抗生素加IVIG治疗的患者的死亡率更低（P = 0.06，图1）。表明，富含IgM的IVIG联合适当的抗生素治疗可提高腹腔脓毒症手术患者的生存率¹¹。

图1 两组死亡率对比

另一项回顾性研究纳入168例脓毒性休克患者，其中92例（54.8%）接受了富含IgM的IVIG辅助治疗（休克发作后24小时内给予），结果显示，与未接受强化免疫球蛋白治疗的患者相比，接受富含IgM的IVIG治疗的患者30天死亡率降低了21.1%（P<0.05，图2）。经多变量校正的回归模型（OR 0.17；95% CI： 0.06–0.49；P=0.001）和基于倾向评分的分析（OR 0.35；95% CI 0.14–0.85；P=0.021）证实，富含IgM的IVIG治疗与脓毒性休克发作后30天死亡率降低相关。表明，早期辅助治疗使用富含IgM的IVIG可能与脓毒性休克患者的生存获益相关¹²。

图2 接受与未接受富含IgM的IVIG强化免疫球蛋白患者30天累积生存率

一项纳入27项临床试验，共涉及2202例脓毒症/脓毒性休克患者的荟萃分析显示：富含IgM的IVIG可以显著降低全因死亡风险（RR = 0.66，95% CI为0.51–0.84，P≤0.0009），且与普通IVIG相比趋势更加明显（RR = 0.85，95% CI为0.73–0.99，P≤0.04）¹³。

• 富含IgM的IVIG 可预防抗生素诱导的内毒素血症

一项动物实验在给予大鼠富含IgM的IVIG（500 mg/kg）后，通过腹腔接种亚致死剂量（5×10⁸ CFU/kg）的大肠杆菌并随后静脉注射抗生素（亚胺培南）诱导内毒素血症。在总计7小时的观察期内，定期测量血浆内毒素活性、IL-6活性、平均动脉压和骨骼肌氧分压。研究发现，与白蛋白相比，预防性给予富含IgM的IVIG显著减轻了抗生素诱导的内毒素活性升高（P<0.01，图3）。在富含IgM的IVIG组中，内毒素血症的减轻与循环IL-6水平降低相关（P<0.01）。此外，富含IgM的IVIG预处理显著缓解了脂多糖诱导的低血压和组织氧合抑制（P<0.01）。结果表明，在内毒素血症中，富含IgM的IVIG对急性期反应具有预防性保护作用，并减轻了大肠杆菌败血症的心脏抑制作用¹⁴。

图3 腹腔内大肠杆菌感染中的抗生素诱导内毒素血症。静脉注射免疫球蛋白制剂（IgG/A/M）或静脉注射白蛋白对动物模型中血浆内毒素活性的影响[对照组不接受大肠杆菌（0.9%NaCl代替），但接受白蛋白]，与白蛋白组相比，**P＜0.01

• 富含IgM的IVIG在多重耐药革兰阴性菌引起的感染性休克辅助治疗中疗效良好，可降低28天内死亡风险

一项回顾性分析纳入100例入住重症监护室后感染多重耐药革兰阴性菌且经微生物学确认的重症患者，这些患者均接受了富含IgM的IVIG治疗。从同一队列中选取了与这些患者败血症阶段、感染来源、抗菌药物适用性和合并症相匹配的相似数量的对照组患者。结果显示， 富含IgM的IVIG组患者28天全因死亡率和28天多重耐药革兰阴性菌引起的死亡率均显著低于对照组（39% vs 58%，P=0.011；38.5% vs 62.9%，P=0.008，图4）。表明，富含IgM的IVIG可作为由MDR革兰阴性菌引起的感染性休克的辅助治疗¹⁵。

图4 两组28天全因死亡率和多重耐药革兰阴性菌引起的死亡率对比

• 富含IgM的IVIG在治疗成人严重脓毒症和脓毒性休克中具有成本效益

一项根据9项RCT建立的决策模型结果显示，富含IgM的IVIG（Pentaglobin）降低了死亡率风险（P<0.001，图5），每挽救一条生命的成本范围为€5715至€28,443，当挽救生命成本为€12,000时，Pentaglobin具有成本效益的概率为56.3%， 当挽救生命成本为€15,000时，Pentaglobin具有成本效益的概率高达83.9%（图6）。表明，富含IgM的IVIG在临床和经济上都是治疗成人严重脓毒症和脓毒性休克一种有前景的辅助疗法，具有成本效益¹⁶。

图5  9项研究中Pentaglobin对死亡率的影响

图6 Pentaglobin的成本效益可接受曲线

总结

富含IgM的强化免疫球蛋白具有多重抗菌特性和免疫调节作用，可作为抗菌治疗的潜在辅助手段。大量研究亦证实其可给脓毒症、脓毒性休克等危重症患者带来多重获益，包括显著提高生存率，预防抗生素诱导的内毒素血症，降低多重耐药革兰阴性菌引起的死亡风险，并且具有成本效益。

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