J Clin Pharmacol：Tofacitinib剂量与疗效关系，银屑病关节炎患者的暴露-反应模型分析

银屑病关节炎（PsA）是一种慢性免疫介导性炎症性疾病，常伴有外周关节炎、指炎、银屑病皮疹等症状，全球患病率约为0.02%-0.25%。当前指南推荐Janus激酶（JAK）抑制剂作为PsA的治疗选择，但其在PsA中的剂量选择及安全性证据仍需进一步验证。Tofacitinib（Tofacitinib）是一种口服JAK抑制剂，已在类风湿性关节炎（RA）和银屑病中证实疗效，但PsA的III期研究（OPAL Broaden和OPAL Beyond）未直接评估剂量-反应关系。本研究通过混合两项III期试验数据，构建暴露-反应（E-R）模型，旨在分析Tofacitinib稳态浓度（Cavg）与ACR疗效标准（ACR20/50/70）及血红蛋白（Hgb）变化的关系，为剂量优化提供依据。

本研究基于OPAL Broaden（NCT01877668）和OPAL Beyond（NCT01882439）两项III期随机双盲试验的合并数据（共655例患者），纳入活性PsA患者，年龄≥18岁，病程≥6个月，符合CASPAR诊断标准且基线关节肿胀/压痛计数≥3。患者随机接受Tofacitinib5/10 mg每日两次、阿达木单抗40 mg皮下注射（仅OPAL Broaden）或安慰剂治疗。药代动力学分析：采用非线性混合效应模型基于稀疏采样数据估算Cavg，确认其剂量线性关系及群体药动学参数（清除率、分布容积）。暴露-反应建模：1）疗效终点：以ACR20/50/70应答率为指标，构建四类别有序分类模型（非应答者、ACR20应答但非ACR50、ACR50应答但非ACR70、ACR70完全应答），通过最大似然估计拟合E-R关系，评估Cavg对疗效的影响；2）Hgb变化：采用间接响应模型模拟Hgb浓度-时间曲线，结合Cavg预测稳态下的Hgb下降幅度，并分析Hgb降幅>2 g/dL的发生率。模型参数（如Hgb生成率、消除率）通过NONMEM软件迭代优化。统计方法：通过客观函数值（OFV=-2LL）比较模型优劣，采用蒙特卡洛模拟进行预测性检验，逻辑回归分析Hgb下降风险。所有分析均校正年龄、体重、既往生物制剂使用史等协变量。

研究结果

1. Tofacitinib暴露与ACR疗效的E-R关系
最终采用基于Cavg的Emax模型（OFV最优），参数估计显示：

· 最大效应（Emax）​为1.76 logit单位（95% CI 0.91-2.61），半数有效浓度（EC50）​为17.1 ng/mL（95% CI 4.66-62.9）。

· 剂量-效应关系：Tofacitinib5 mg bid的Cavg中位数对应51%（ACR20）、29%（ACR50）、15%（ACR70）的应答率；10 mg bid对应68%、36%、20%的应答率，均显著高于安慰剂（30%、14%、7%）。

· 预测性检验：蒙特卡洛模拟显示，模型预测的ACR应答率与实际观测值高度吻合（90%置信区间覆盖所有观测点）。

2. Tofacitinib暴露与Hgb变化的关联

· 间接响应模型显示，Hgb下降主要由Cavg驱动，模型预测中位Hgb降幅为：

o 安慰剂：0.0 g/dL（95% CI -0.1至0.1）

o 5 mg bid：-0.2 g/dL（-0.3至0.0）

o 10 mg bid：-0.3 g/dL（-0.4至-0.2）

· Hgb降幅>2 g/dL的发生率：

o 5 mg bid组与安慰剂组相近（1.08% vs. 1.00%，90% CI无显著差异）；

o 10 mg bid组在Cavg高四分位数时升至7.97%（54.8 ng/mL），但仍低于RA/银屑病研究中的风险水平。

3. 关键协变量影响

· 体重（模型参数θ6）及既往生物制剂使用史（θ7）对Emax及EC50无显著影响（90% CI包含0），表明剂量选择无需个体化调整。

暴露-反应分析（ACR应答）模型拟合总结

本研究通过合并III期数据，证实Tofacitinib的疗效与暴露量呈剂量依赖性，5 mg bid剂量在ACR20/50/70应答率上显著优于安慰剂，且Hgb下降风险未显著增加。其E-R曲线特征与RA/银屑病研究一致，支持5 mg bid作为PsA的标准治疗方案。尽管模型基于稀疏药代动力学数据，但预测性能良好，为临床剂量优化提供了可靠依据。未来需关注长期安全性及生物制剂耐药患者的疗效差异。

原始出处：

Menon S, Shoji S, Tsuchiwata S, Fallon L, Kanik K. Exposure-Response Analysis of Tofacitinib in Active Psoriatic Arthritis: Results from Two Phase 3 Studies. J Clin Pharmacol. 2025 Mar;65(3):369-377. doi: 10.1002/jcph.6147. Epub 2024 Oct 25. PMID: 39453735; PMCID: PMC11867917.