绘真约大咖 | 齐雪教授：基因检测指导肝癌精准治疗不断进展，这些新兴生物标志物需关注！

原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，2020 年全球新增原发性肝癌约 90 万例，新增原发性肝癌相关死亡约 83 万例。其中中国原发性肝癌新增病例约 41 万例（占比 45.3%），新增死亡约 39 万例（占比 47.1%），均居全球首位。

针对基因检测在肝癌患者中的意义，小编整理了几个问题：1.肝癌患者目前的诊疗现状如何？指南推荐进行哪些基因变异检测？2.肝癌患者为何需要关注MET过表达/扩增检测？3.肝癌患者检出HRR相关基因变异可使用PARP抑制剂吗？4.肝癌患者为何需要重点关注基因融合变异检测？5.肝癌患者根治性手术后，ctDNA-MRD监测能否预测复发？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了吉林市肿瘤医院——齐雪教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.肝癌患者目前的诊疗现状如何？指南推荐进行哪些基因变异检测？

齐雪教授：

目前，在我国原发性肝癌是第 4 位常见的恶性肿瘤，同时也是第 2 位肿瘤致死病因。我们看到肝癌致死率是比较高的。而对于早期肝癌而言，像手术切除、局部消融、肝移植这些根治性治疗方法是首选方案，患者的中位生存期能够超过 5 年。不过，存在着一个较为严峻的问题，那就是肝癌患者手术后，5 年的复发转移率是高达 70% 以上。我国大约 64% 的肝癌患者在初次诊断的时候就已经处于中晚期。这部分中晚期患者的预后情况是很不理想的，虽然有一小部分患者依然可以从手术切除治疗中获得一定益处，但对于绝大多数中晚期患者来说，已经不适合将手术切除作为首选治疗方案。近年来,肝癌非手术治疗取得显著进展。系统性抗肿瘤治疗,特别是基于分子标志物的靶向和免疫治疗，我们看到它为晚期或不可切除肝癌患者带来了很大的临床获益。而在2024 CSCO指南推荐，靶向治疗相关基因包括VEGFA、RAS、MET、TP53、FGF19、IDH1/IDH2、PI3K/mTOR通路、HRD基因、FGFR、HER2及BRAF等很多基因；免疫治疗相关分子标志物包括PD-L1、TMB、MSI/MMR以及耐药基因或超进展基因等等，都是很好的一些检测。

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2.肝癌患者为何需要关注MET过表达/扩增检测？

齐雪教授：

MET作为肝细胞生长因子受体，在多种癌症的肿瘤发生过程中发挥作用，也是肝细胞癌（HCC）的潜在治疗靶点。MET异常激活与预后较差及免疫治疗反应不佳相关，其原因可能是基因突变、扩增和/或蛋白表达增加。MET扩增在原发性肝癌中的发生率为 1%-5%。尽管在肝细胞癌中，MET依赖性标志物与MET抑制剂敏感性之间存在相关性，但是目前还没有明确。但有病例报告显示，免疫治疗无效的肝细胞癌患者，基因检测发现MET扩增，患者接受了卡博替尼作为二线治疗后，肿瘤明显缩小，并在治疗开始 6 个月后继续缩小。另外也有相关案例报告称，晚期肝细胞癌患者在历经三线治疗后，通过NGS检测发现存在MET基因扩增。随后，患者接受克唑替尼治疗，仅仅 1 个月时间，便观察到肿瘤出现缩小的情况，并且这种缓解状态持续了一年多。因此，专家共识也是指出，对于需要接受系统性治疗的肝细胞癌患者,建议检测MET过表达/扩增，在接受系统性治疗的肝细胞癌患者常规治疗失败后,如果检测到MET过表达/扩增,可以尝试使用卡博替尼/克唑替尼作为后线治疗方略。

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3.肝癌患者检出HRR相关基因变异可使用PARP抑制剂吗？

齐雪教授：

同源重组修复（HRR）是DNA损伤修复的机制之一，当某个或多个HRR相关基因发生变异时，可能导致同源重组修复缺陷（HRD）。同源重组修复通路涉及的基因包括BRCA1/2、PALB2、ATM等等基因家族和FANC基因家族等。HRD在肝细胞癌中的发生率是28.7%。而PARP抑制剂在携带HRR相关基因变异的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中展示出显著的疗效。然而，在伴有HRR相关基因变异的肝癌中也是仍需要进一步探索。一项临床研究结果显示，携带BRCA1/2突变的患者（有 7 例肝内胆管癌，1 例肝细胞癌），在多种治疗失败后使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗，3 例患者达到部分缓解，2 例患者疾病稳定达 3-5 个月。另外，也有案例报道，经大量治疗、FANCA突变的转移性肝细胞患者接受奥拉帕利和低剂量顺铂联合治疗，无病进展达到 12 个月。因此，专家共识指出，对于计划接受系统性治疗的肝细胞癌患者，可通过NGS方法检测HRR相关基因变异状态，包括体系以及胚系突变；对于常规治疗失败后的晚期转移性肝细胞患者，检测到胚系HRR 基因，特别是BRAC1、BRCA2基因致病/疑似致病突变，可以尝试PARP抑制剂治疗。

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4.肝癌患者为何需要重点关注基因融合变异检测？

齐雪教授：

在许多癌症中，基因融合变异已被确定为致癌驱动因素，这也使得它们可作为临床实践中潜在的药物靶点。例如FDA批准的泛癌种靶点NTRK融合，在NCCN指南推荐瑞普替尼用于NTRK融合阳性肝癌患者的一线治疗。另外，专家共识也是指出，一线系统治疗失败时，NTRK融合阳性的无法切除或转移性肝癌患者，建议恩曲替尼或者拉罗替尼。并且这两种药物均已进入最新国家医保目录。NCCN指南推荐的另一泛癌种靶点是RET融合。2022 年 9 月，FDA加速批准塞普替尼用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET融合局部晚期或转移性实体瘤成年患者。指南及专家共识也同时推荐，塞普替尼用于RET融合阳性肝癌患者的二线治疗。除了指导靶向治疗，基因融合变异检测还可用于辅助诊断。PRKACA基因融合在纤维板层型肝细胞癌中具有较高的特异性，在其他类型的肝癌或肝脏疾病中很少出现。因此，检测到这种基因融合可以作为纤维板层型肝细胞癌诊断的重要分子标志物，有助于与其他类型的肝癌与肝病相鉴别，尤其是在一些难以通过常规病理形态学特征明确诊断的病例中，基因融合检测具有重要的辅助诊断价值。

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5.肝癌患者根治性手术后，ctDNA-MRD监测能否预测复发？

齐雪教授：

肝癌是一种发病率高、预后差的恶性肿瘤，手术后的复发率高达60%-70%。其中，手术后的微小残留病灶（MRD）是导致癌症复发转移的关键因素，然而当前肝癌中检测MRD的手段较为有限。循环游离DNA（cfDNA）是细胞凋亡、坏死或主动分泌至血液中的DNA分子。循环肿瘤DNA（ctDNA）是携带有肿瘤特异性基因变异的cfDNA，来源于癌症患者的原发性肿瘤或转移灶。在 2024 年ASCO年会上，国内学者报道的一项前瞻性研究表明，ctDNA可作为检测肝癌术后MRD的理想标志物，能够在影像学确诊复发前，预警复发的发生。另外ctDNA监测MRD还能指导术后辅助治疗决策，并进行药物治疗的疗效监控，助力肝癌术后全周期精细化管理，有效改善患者预后。另一项发表在国外期刊上的单中心研究发现，在肝癌患者中，术后MRD阳性与无复发生存期和总生存期较短有显著相关性。对于传统意义上低复发风险人群，MRD检测可以筛选出高复发风险的患者，这些患者可能需要更密切的影像学监测或进行辅助治疗。分子检测指导精准治疗的探索在不断前进，更多热门的新兴标志物也在不断发现其价值和潜力，亟待更多的探索发现。