半胱氨酸突变对SOD1结构动力学和功能损伤的影响：肌萎缩侧索硬化症致病性的见解

超氧化物歧化酶(SODs)是一类能够将超氧自由基转化为氧气和过氧化氢的重要酶家族。其中，细胞质SOD1(Cu/ZnSOD1)对于控制涉及活性氧物质(ROS)的信号转导路径至关重要，并参与多种细胞防御机制。SOD1与神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病以及肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病相关。SOD1的错误折叠和聚集是导致ALS的不同形式的关键因素之一。

国外学者探讨了位于SOD1蛋白N端第6位的Cys残基突变为Trp、Phe、Ser和Gly后对其结构稳定性和功能性损伤的影响，旨在揭示这些突变在ALS发病机制中的作用。

研究选取了ALSoD数据库中报道的Cys6Ser、Cys6Trp、Cys6Phe和Cys6Gly四种突变类型，利用PolyPhen-2、PROVEAN、Meta-SNP和PhD-SNP工具预测突变对SOD1功能的影响；通过mCSM、SDM、DUET、DynaMut2和PremPS服务器评估突变对蛋白质稳定性的影响；并使用GROMACS软件进行了分子动力学(MD)模拟，以分析野生型和突变体的RMSD、Rg、RMSF、SASA及氢键模式变化。此外，还使用MM/PBSA方法计算了单体间结合自由能的变化，以评估突变对SOD1二聚化的影响。

所有四种突变均被预测为有害，可能导致疾病发生。在稳定性方面，所有突变都显示出去稳定效应，特别是Cys6Ser和Cys6Gly突变显著降低了蛋白质的稳定性。结构动态研究表明，Cys6Trp和Cys6Phe突变在稳定性模式上表现出明显差异，主要影响催化区域，而Cys6Phe和Cys6Gly还干扰了金属结合区域。Cys6Phe突变导致二聚体形成的不稳定性增加，这与其在ALS患者中观察到的临床症状相符。

进一步的MD分析显示，Cys6Trp和Cys6Phe突变增加了Rg值和SASA值，表明蛋白质变得更加松散和不稳定，而Cys6Gly和Cys6Ser则没有显著改变。结合自由能分析显示，Cys6Trp突变增强了SOD1二聚体界面的稳定性，而Cys6Phe突变则削弱了这种稳定性。

这项研究提供了关于特定Cys6突变如何影响SOD1结构和功能的新见解，强调了Cys6Phe突变在金属结合环和催化环上的关键作用，以及其对二聚体形成稳定性的破坏。研究结果有助于深入理解SOD1突变在ALS发病机制中的角色，为ALS的诊断和治疗提供理论依据。同时，这也为进一步探索其他潜在的ALS相关突变奠定了基础。

参考文献：

Jessica, Jeejan,Lawanya, Rao,Shivank, Sadasivan et al. Impact of cysteine mutations on the structural dynamics and functional impairment of SOD1: insights into the pathogenicity of amyotrophic lateral sclerosis.[J] .Genomics Inform, 2025, 23: 0.