FDA暂停默沙东BTK抑制剂的1个Ⅲ期临床试验

4月13日，美国FDA宣布，在两名多发性硬化症（MS）患者出现肝损伤迹象后，已部分暂停默克公司在德国的三期试验，该试验旨在研究BTK抑制剂evobrutinib（M2951）对复发性多发性硬化症（MS）的治疗效果。

目前，全球III期临床开发评估evobrutinib治疗MS项目包括2个关键III期研究，EVOLUTION RMS1（NCT04338022）和EVOLUTION RMS2（NCT04338061）。

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，是年轻人最常见的非创伤性、致残性神经系统疾病。据估计，全世界大约有280万人患有多发性硬化症。虽然症状可能有所不同，但MS最常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。多发性硬化的复发类型是最常见的。

监管令禁止默克公司将新患者纳入试验，并要求停止对接受evobrutinib治疗不足70天的参与者进行给药。默克公司报告称，目前两名患者均无症状，无需住院治疗。停止evobrutinib治疗后，肝脏酶水平恢复正常化。

因为试验招募了接触研究药物超过70天的参与者，默克公司预计临床暂停不会影响研究的时间表。初步统计定于2023年第四季度进行。

尽管如此，该公司在法兰克福证券交易所的股价还是下跌了7%。默克公司也在与美国食品药品监督管理局合作，确定埃沃布鲁替尼的最佳方案。

BTK抑制剂的前景与风险

evobrutinib可以穿透血脑屏障，是一种口服候选药物，属于一类被称为BTK抑制剂的药物。

BTK（Bruton’s tyrosine kinase），即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，除T细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞（如B细胞和髓细胞）中均有表达。BTK是一种连接B细胞受体（BCR）信号、趋化因子受体信号、Toll样受体（TLR）信号的关键分子，在调节B细胞方面发挥关键作用。BTK可直接与5种不同的分子相互作用，可促进细胞增殖、抗体分泌和促炎性细胞因子的产生等，进而调节B细胞粘附、迁移以及肿瘤微环境等。鉴于其广泛而关键的生理作用，BTK成为治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。

全球范围内共有5款BTK抑制剂获批上市，除伊布替尼外，其余四款均为第二代BTK抑制剂，分别是：阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib，2017年获批）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib，2019年获批）、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼（tirabrutinib，2020年获批）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib，2020年获批）。

目前BTK抑制剂的总体市场规模已经超过100亿美元。其中2013年上市的伊布替尼在2021年全球销售规模达到97.77亿美元，预测2026年销售额将达到136亿美元，是里程碑式重磅级产品。阿卡替尼在2021年销售规模排第二，销售额为12.38亿美元；2019年11月获批的百济神州的泽布替尼位列第三，替拉鲁替尼（tirabrutinib hydrochloride）和奥布替尼的上市时间较晚，销售贡献在BTK市场中较小。

图源：沙利文研究所

多发性硬化症领域，BTK抑制剂频频碰壁

在多发性硬化症中，靶向BTK蛋白可以降低攻击神经保护鞘的自身抗体水平，从而得到更好的疾病结果。BTK抑制剂在MS中的前景吸引了其他生物制药公司，赛诺菲在三年前以3亿美元的价格收购了Principia Biopharma。一年后，Biogen从中国InnoCare Pharma获得了BTK抑制剂的授权。诺华和罗氏也在测试MS类药物。但安全问题导致该领域的成功有限。

上个月，Biogen终止了与InnoCare Pharma的合作关系，并将正在研究的BTK抑制剂orelabrutinib（奥瑞拉鲁替尼）退还给了中国合作者。这两家公司曾经于2021年7月首次签署了许可协议，由Biogen支付1.25亿美元的预付款，并承诺在商业和发展里程碑中再增加8.125亿美元，用于MS和其他免疫性疾病的研究，

2022年12月，InnoCare宣布，由于与药物相关的肝损伤病例，美国食品药品监督管理局已暂停orelabrutinib的部分临床使用。

肝脏毒性同样导致赛诺菲的BTK抑制剂tolebrutinib（托列布替尼）出现问题，2022年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）将tolebrutinib（SAR442168）用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究部分暂停。在美国参加试验少于60天的参与者应暂停研究药物。在试验中完成至少60天的美国参与者应继续治疗。FDA的这一行动是基于在3期研究中发现的少量药物性肝损伤病例。赛诺菲也在研究托列布替尼治疗重症肌无力，但在2月份放弃了这一项目。

[1] FDA, citing safety concerns, places partial hold on Merck KGaA’s MS drug. 2023.4.13

[2] FDA pumps brakes on Sanofi's $3.7B multiple sclerosis bet, imposing partial hold over liver injuries .2022.07.30