Nat Commun：哈尔滨医科大学蔡本志等团队合作利用新生心脏组织衍生的细胞外囊泡进行心脏修复

新生哺乳动物心脏能够在受伤后通过诱导心肌细胞增殖来再生。然而，成年哺乳动物心脏中的这种再生能力几乎消失了。细胞外囊泡 （EV） 已被证明在心脏修复中起着重要的心脏保护作用。

2025年2月3日，哈尔滨医科大学蔡本志、刘禹、赵丹及哈尔滨工业大学李天龙共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Cardiac repair using regenerating neonatal heart tissue-derived extracellular vesicles”的研究论文。研究发现新生小鼠心尖切除手术后的心脏组织内的血管外囊泡（AR-Neo-EVs）比新生小鼠心脏组织内的血管外囊泡（Neo-EVs）具有更强的促增殖，抗凋亡和促血管生成的活性，而成年小鼠心脏组织内的血管外囊泡（Adu-EVs）则没有这种活性。

蛋白质组学分析显示，Wdr75蛋白（一种p53的调节因子）在AR-Neo-EV中的表达高于Neo-EV。结果表明，当Wdr75被击倒时，AR-Neo-EV的再生潜力被消除。研究进一步表明，通过海藻酸钠水凝胶微球递送AR-Neo-EVs是治疗心肌梗死的有效方法。这项工作显示了使用来自再生组织的EV来触发保护和再生机制的潜力。

心肌梗塞（MI）对人类健康构成严重威胁，其发病率和死亡率每年都在上升。在MI的情况下，局部缺血和缺氧导致许多功能性心肌细胞坏死、细胞凋亡和其他类型的死亡，血管闭塞阻碍了修复受损心肌所需的营养物质的运输。跳动的心肌细胞的损失被纤维瘢痕组织所取代，这反过来又会导致心室重塑、心脏功能下降，并最终发展为心力衰竭。最近，介入、手术和药物治疗已被证明可以在一定程度上改善心脏功能，但它们无法补充梗死期间丢失的心肌细胞。因此，寻找促进心脏再生的治疗策略具有重要意义。

成年哺乳动物心肌细胞存在于增殖周期中，在心肌损伤后表现出有限的自我修复能力，导致功能性心肌细胞不可逆地丧失。相反，新生哺乳动物的心脏在出生后7天内保持其再生能力，这可能会在损伤刺激下通过分裂和增殖来补充丢失的心肌细胞。Sadek等人在1日龄小鼠中进行了左心室心尖切除术（AR），发现切除术后自体心肌细胞增殖实现了心肌再生和心脏功能恢复。新生小鼠心脏的再生能力随着发育和成熟而逐渐减弱。新生儿心脏再生能力的发现为治疗成人MI的治疗策略提供了重要的见解。一系列研究表明，心肌细胞增殖的激活是一个由多种因素介导的复杂生理过程。然而，如何充分利用新生小鼠的再生能力来调节成人心脏修复尚未完全阐明。

细胞外囊泡（EV）是天然脂质双层囊泡，含有多种生物活性物质，它们是细胞间通讯的重要载体。EV不仅模拟源细胞的功能，还具有传统细胞疗法所不具备的优势。近年来，基于EV的无细胞治疗策略在治疗心血管疾病方面显示出显着的潜力。然而，广泛的研究集中在从细胞和各种体液的上清液中提取的EV。越来越多的证据表明，组织来源的EV可以更准确地反映其原始组织的特定微环境，这在预防和治疗心肌损伤方面也有潜在的应用。然而，目前对与心脏再生和修复相关的组织来源的EV的关注仍然不足。

在这项工作中揭示了源自新生小鼠心脏组织（Neo-EVs）的EVs表现出促增殖、抗凋亡和促血管生成的活性，而这些活性在成年小鼠心脏来源的细胞外囊泡（Adu-EVs）中是不存在的。令人惊讶的是，与Neo-EVs相比，通过AR手术再生新生儿心脏组织的EV（AR-Neo-EVs）显示出更强的促进成人梗死心脏和血管生成的能力。此外，EV在体内的低保留率是治疗效果有限的主要原因之一。为了克服直接注射EVs组织滞留率低的问题，研究进一步制备了用海藻酸钠基水凝胶微球（MS）封装的AR-Neo-EVs，发现以MS形式递送的EVs在治疗MI方面更有效。这些结果表明，这种基于生物材料的方法可以有效地从心脏组织中制备高产量的生物活性EVs，用于治疗缺血性心脏组织，这对未来治疗心脏损伤具有潜在的临床价值。

图1 AR-Neo-EVs负载MS用于心脏修复的示意图概述（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56384-x