科学大发现：酒中这种成份，可以改善酒精肝，登上顶刊！

大家所熟知的乳酸乙酯应该是这样的：

食用香料：乳酸乙酯是我国允许使用的食用香料，主要用于调配苹果、凤梨、焦糖、乳香等香精，也用于朗姆酒、白酒等酒用香精中。

工业溶剂：乳酸乙酯可用作纤维素酯、树脂、涂料等的溶剂。

电子产品清洗剂：乳酸乙酯还用于电子产品清洗剂。

本文新发现的乳酸乙酯是这样的：

全球酒精暴露的增加加剧了酒精性肝病（ALD）的全球患病率。过量饮酒诱导的肝脏脂肪生成异常上调是ALD进展的关键驱动因素，而ALD的严重程度高度依赖于酒精摄入水平。与葡萄酒和啤酒相比，酒精含量更高的蒸馏酒可能会增加人们摄入更多酒精的可能性。目前，尚无有效的治疗方法来限制ALD患者的脂肪生成。

在这项研究中，天津科技大学张翠英、中国科学院上海营养与健康研究所李于、崔奥媛、郎酒公司张亚东和西南医科大学附属医院万沁等人首先使用气相色谱-火焰离子化检测（GC-FID）和高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）在五种广泛消费的蒸馏酒中鉴定出40种化学成分，即威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加。根据它们的浓度，确定了13种化学成分作为蒸馏酒的主要非乙醇成分。

为了研究这些非乙醇成分在调节ALD发病机制中的作用，研究人员使用慢性加急性乙醇喂养（也称为高-急性模型）的小鼠模型进行了体内筛选。他们发现，在这13种化合物中，乳酸乙酯是唯一能够以剂量依赖性方式改善脂肪肝、炎症和急性-慢性肝损伤的化合物。

相关研究进展以“Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21”为题发表在《Advanced Science》。

【主要内容】

图1 乳酸乙酯可改善慢性酒精喂养小鼠的肝脂肪变性、炎症和慢加急性肝损伤

乳酸乙酯处理的小鼠显示出肝脏脂肪减少、ALT和AST水平降低，表明肝脏损伤得到缓解。同时，乳酸乙酯还降低了炎症基因表达、氧化应激标志物和炎症细胞浸润，有效改善了酒精性肝病的病理特征。

图2 乳酸乙酯以剂量依赖性方式减少慢性狂饮酒精喂养小鼠的肝脏脂肪生成并减轻肝脏脂肪变性

实验结果显示，乳酸乙酯剂量依赖性地降低了肝脏脂肪变性、肝损伤和肝及血浆中的甘油三酯水平，同时减少了肝脏中的活性氧（ROS）产生、中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。此外，乳酸乙酯还显著降低了与脂肪生成相关的基因表达，如SREBP-1c、ACC1、FAS和SCD1，并在原代肝细胞中减少了乙醇诱导的脂滴数量和大小，从而证实了乳酸乙酯在改善酒精性肝病中的潜在疗效。

图3 乳酸乙酯可诱导乙醇处理的肝细胞或慢性酒精灌胃小鼠肝脏FGF21的产生和分泌

乳酸乙酯通过诱导成纤维细胞生长因子21（FGF21）的产生和分泌来改善乙醇处理的肝细胞或慢性加急性乙醇喂养小鼠的肝脏脂质代谢。RNA测序分析显示，乳酸乙酯显著影响了与脂质代谢和炎症信号通路相关的基因表达，特别是FGF21的表达，其在乙醇喂养小鼠肝脏中的mRNA和血浆中FGF21水平都随乳酸乙酯剂量增加而增加。此外，乳酸乙酯还增加了SIRT1的表达，并抑制了乙醇诱导的mTORC1信号通路的激活和脂肪生成蛋白的表达，这些效应在AML12肝细胞中得到了验证，并且可以通过SIRT1抑制剂EX527被阻断。

图4 乳酸乙酯刺激肝脏FGF21的产生和分泌，并保护禁食诱导的小鼠肝脏脂肪变性

乳酸乙酯通过刺激肝脏FGF21的产生和分泌，保护小鼠免受禁食引起的肝脏脂肪变性。实验中，给予乳酸乙酯的小鼠在禁食状态下肝脏脂肪积累和血浆甘油三酯水平显著降低，同时肝脏中FGF21和SIRT1的表达水平上升，且乳酸乙酯进一步增强了这些基因的表达。此外，乳酸乙酯还增加了与脂肪酸氧化相关基因（如CPT1α和MCAD）的表达，并抑制了脂肪生成基因（如FAS和SCD1）的表达，从而通过FGF21途径抑制肝脏脂肪生成和改善禁食引起的脂肪肝。

图5 肝细胞特异性敲除FGF21消除了乳酸乙酯降低mTORC1活性和脂肪生成的作用，加重了小鼠酒精性脂肪肝和肝损伤的发展

乳酸乙酯通过刺激肝脏FGF21的产生和分泌，保护小鼠免受禁食引起的肝脏脂肪变性。实验中，给予乳酸乙酯的小鼠在禁食状态下肝脏脂肪积累和血浆甘油三酯水平显著降低，同时肝脏中FGF21和SIRT1的表达水平上升，且乳酸乙酯进一步增强了这些基因的表达。此外，乳酸乙酯还增加了与脂肪酸氧化相关基因（如CPT1α和MCAD）的表达，并抑制了脂肪生成基因（如FAS和SCD1）的表达，从而通过FGF21途径抑制肝脏脂肪生成和改善禁食引起的脂肪肝。

【全文总结】

本研究揭示了乳酸乙酯，一种在蒸馏酒中发现的非乙醇成分，能够通过激活成纤维细胞生长因子21（FGF21）的产生和分泌来改善酒精相关肝病（ALD）中的肝脏脂肪变性、炎症和急性-慢性肝损伤。研究发现乳酸乙酯能够剂量依赖性地降低酒精喂养小鼠的肝脏脂肪积累、肝损伤和甘油三酯水平，并通过SIRT1信号通路抑制酒精诱导的mTORC1激活和脂肪生成。此外，乳酸乙酯的保护作用在SIRT1被药理学抑制或FGF21被特异性敲除时被阻断，证实了SIRT1-FGF21信号轴在乳酸乙酯改善ALD中的关键作用。这些发现为开发新的治疗ALD的策略提供了科学依据，并指出乳酸乙酯作为一种食物源性小分子，可能成为预防和治疗ALD及其相关代谢紊乱的新途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202409516