TAVR 和 SAVR 后主动脉瓣变性：发生率、诊断、预测因素和管理

生物瓣膜主动脉瓣变性 （BAVD） 是经导管主动脉瓣置换术 （TAVR） 和外科主动脉瓣置换术 （SAVR） 之后的一个重要临床问题。本文总结了生物人工瓣膜在年轻患者主动脉瓣置换术中的使用增加以及随后 BAVD 病例的增加，全面概述了 BAVD 的发病率、诊断、预测因素和管理。基于对现有文献的全面回顾，本文对瓣膜变性的生物学机制进行了更新概述，包括钙化、结构恶化和炎症过程，并讨论了导致 BAVD 的各种风险因素，例如患者人口统计学、合并症和手术变量。讨论了 BAVD 早期检测和准确诊断的困难，并强调了改进成像技术的必要性。比较了接受 TAVR 与 SAVR 的患者 BAVD 的发生率和进展，从而深入了解两种手术之间的差异和相似之处以及手术对瓣膜寿命的影响。

并讨论了当前管理 BAVD 的策略，包括重做手术和瓣中瓣 TAVR 的再干预选择，以及新兴的治疗方法。

1. 引言

通过手术或导管介入治疗进行主动脉瓣置换术（aortic valve replacement， AVR）是重度主动脉瓣疾病患者的一线治疗。可以使用的心脏瓣膜假体主要有两种类型：机械人工瓣膜和生物组织瓣膜。与机械瓣膜不同，生物组织瓣膜不需要长期抗凝治疗。然而，它们的持续时间不如机械型，并且更容易退化并最终导致功能障碍。动物来源的组织生物假体应用更广泛，通常由牛心包或猪瓣叶制成。同种移植物使用较少，由主动脉根部的人体组织组成。

主动脉瓣置换手术的增加和生物人工瓣膜使用的增加是瓣膜变性发生率增加的原因，并强调了持续监测和研究对优化患者预后的重要性。虽然经胸超声心动图仍然是确定瓣膜功能的主要方法，但新的影像学检查结果在诊断早期瓣膜功能障碍方面似乎很有希望。退行性病变受患者年龄、瓣膜类型和潜在合并症等各种危险因素的影响，凸显了管理这些人工体装置的复杂性。

在生物瓣膜变性的治疗中，重做外科主动脉瓣置换术传统上被认为是金标准方法，但在符合条件的患者群体中，它越来越多地被经导管主动脉瓣植入术 （TAVR） 所取代。在决定 SAVR 和 TAVR 对退行性变病例进行再干预时，需要考虑多种因素。在这篇综述文章中，重点介绍了潜在的病理生理学、导致生物人工瓣膜变性的因素以及退化病例的潜在治疗选择。

2. 生物人工主动脉瓣置换术的患病率

在全球范围内，每年进行 200,000 至 400,000 例心脏瓣膜置换手术。主动脉瓣置换术占手术干预的大部分，其次是二尖瓣和三尖瓣置换术。在过去的 15 年中，相对于机械修复体，生物人工主动脉瓣 （BAV） 植入术已日益成为需要 AVR 的患者的首选治疗方法 。在美国，每年进行约 90,000 例手术 AVR，其中超过四分之三涉及 BAV。BAV 植入率的迅速增加可归因于患者偏好、老龄化人口中瓣膜病患病率上升以及 TAVR 的出现。

自 2011 年获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准以来，在不到 10 年的时间内已实施了超过 276,000 例 TAVR 手术。预计到 2050 年，每年人工瓣膜植入的数量将增加两倍，这归因于人口老龄化和经导管手术的日益普及，估计每年将达到 850,000 例 。TAVR已成为手术风险为中度至高度/高危手术风险的重度主动脉瓣狭窄患者的有效选择。此外，多项试验评估了 TAVR 治疗手术风险低的患者，结果呈阳性。Mack， MJ et al. （2023） 进行了一项涉及 1000 名患者的随机对照试验，发现接受 TAVR 或 SAVR 的低风险重度症状性狭窄患者之间的 5 年主要终点没有显著差异。所有经导管瓣膜都是 BAV，TAVR 的到来，加上结构性瓣膜变性 （SVD） 中瓣手术的不断扩大，进一步刺激了主动脉瓣疾病患者主动脉生物瓣膜的使用增加。

考虑到各种人工瓣膜类型和患者因素，为接受瓣膜置换术的患者选择机械瓣膜还是 BAV 的决定很复杂。手术 BAV 由牛心包瓣叶、猪瓣叶和偶尔来自人体组织的瓣叶制成，因其良好的血流动力学特征、可接受的耐用性（主要在最近几代生物人工瓣膜中）和低血栓形成性而受到越来越青睐。然而，BAV 的效用受到 SVD 的限制，SVD 是一种以人工瓣膜瓣叶或支撑结构恶化为特征的现象，最终导致瓣膜血流动力学功能障碍，表现为狭窄或反流 。

BAV 中 SVD 的发病率在 5 年内接受过 SAVR 的患者中很少见，但在植入后 7-8 年后会大幅增加 。需要瓣膜再次介入的 SVD 发生率在 10 年时达到 20%，在 15 年时达到 30% 。新一代BAV的耐受性有所提高，术后10年SVD的发生率为2%-10%，15年时为10%-20%，20年时为40%。然而，应该注意的是，SVD 再次手术的发生率可能显著低估了 SVD 的真实发病率。事实上，几项研究报告称，大约 25-35% 的主动脉位置 BAV 患者在 10 年内在多普勒超声心动图检查中出现一定程度的瓣膜变性/功能障碍 。一些研究还发现，术后 5 年内高达 10% 的患者和 30% 的患者术后 10 年内 SVD 发生率更高，包括血流动力学变化。研究的差异表明，这些并不代表SVD的真实发生率，SVD的真实发生率可以假设高于报道的水平。随着上述 BAV 使用的增加，越来越需要更好地了解 SVD 现象、其风险因素和有效的管理策略。

3. 退化的病理生理学

虽然 BAV 持久性的主要决定因素是 SVD，但确切的病理生理学尚不清楚。SVD 被定义为一个多因素过程，可广泛受化学、机械和免疫因素的影响（图 1）。钙化是所有这些过程的常见结果，也是 BAV 损伤和功能障碍的主要原因。它可导致瓣叶厚度增加、僵硬和梗阻，以及瓣叶脆性和撕裂。牛心包瓣膜通常表现为SVD的一种狭窄模式，而猪瓣膜更容易在瓣叶上出现撕裂，常导致反流。另一方面，少数 BAV 似乎恶化，没有任何明显的钙化组织学证据。在这些情况下，显著的组织学特征是小叶显著增厚、积液和正常胶原结构破坏 。

图 1.生物人工主动脉瓣变性的潜在病理生理机制总结

BAV 的 SVD 是一个复杂的过程，涉及被动和主动的相互关联机制。据推测，被动恶化是由于移植物中不存在活细胞，这些活细胞通常负责维持瓣膜稳态和修复受损的细胞外基质 （ECM）。移植物疲劳是这种被动退化的主要驱动力，这是由于在反复循环载荷的影响下其 ECM 持续受损所致。营养不良性钙化也是一种被动机制，由大量潜在成核病灶（如碎裂纤维或细胞碎片）在移植物表面沉淀引起 。Mahjoub， H. et al. （2015） 在一项流行病学研究中证明，血清中较高的 CaP 产物与 BAV 钙化直接相关。

BAV 恶化的活跃机制主要由受体细胞介导。多项研究表明，BAV 可引发体液和细胞免疫反应 。BAVs受到免疫细胞的浸润，免疫细胞产生蛋白水解酶、钙结合蛋白和活性氧。在某些情况下，BAV 内的炎症反应导致动脉粥样硬化样表型，最终导致移植物功能障碍。BAV组织还可以诱导产生针对α-Gal（一种存在于许多哺乳动物细胞表面的碳水化合物分子，但在人类中没有）和NeuGc（一种唾液酸衍生物，存在于大多数哺乳动物中，但由于CMAH基因突变而未在人类中发现）的抗体。针对这两个表位的抗体可以增强免疫细胞募集和相关的钙化。SVD 的主动和被动机制可以同时发生，相互加强。例如，机械应力诱导移植物 ECM 的蛋白水解裂解和分层，促进免疫细胞浸润和 ECM 恶化。因此，这会导致区域容易受到机械破坏。

约15%的生物AVR患者可在术后初期发生瓣膜血栓形成。这可能会引发炎症，并导致随后瓣叶的纤维钙化重塑，即使它是亚临床的，并且已经用抗凝药成功治疗。其他研究将有助于确定 AVR 后早期的瓣膜血栓形成是否会导致 SVD 的加速发生。

4. 生物瓣膜变性的危险因素

多年来，已经确定了生物人工 SVD 的多种危险因素。AVR后SVD相关的主要因素可分为三组：人口统计学（年龄和性别）、心血管风险或合并症（血脂异常、吸烟、高血压、糖尿病、代谢综合征、体重指数和体表面积升高以及肾脏疾病）以及与瓣膜本身相关的因素（人工瓣膜品牌和大小以及人假体不匹配）。Ochi， A. et al. （2020） 对 29 项观察性研究进行了荟萃分析，其中包括 25,490 名患者，其中 981 名患者在平均随访时间为 18.5 年内发展为 SVD。通过定量分析，发现年龄、患者-假体不匹配、体表面积和吸烟这四个因素是生物假体 SVD 的重要决定因素。作者得出结论，随着年龄增加 1 岁，SVD 的风险降低 9%（HR 0.91;95% CI 0.89-0.94;p < 0.0001），并且还指出患者-假体错配 （PPM） （HR 1.95;95% CI 1.56–2.43;p < 0.001），BSA 升高 （HR 1.77;95% CI 1.04–3.01;p = 0.0339）和吸烟 （HR 2.28;95% CI 1.37–3.79;p = 0.0015）与退化风险显著增加相关。这些风险因素的共同点是增加通过瓣膜假体的流速，从而引起机械应力。年轻患者、体表面积较高的患者和吸烟者都会经历代谢率升高，从而导致心输出量增加。心输出量升高引起的血流增加会在瓣叶上产生剪切力，这可能在生物瓣膜 SVD 的发展中起重要作用。

在需要再次干预的 PPM 病例中，BAV（开裂技术）的故意环形破裂可能是一种有效的方法，可以在 ViV TAVR 期间进一步扩展新的植入瓣膜。这可能导致术后经瓣梯度降低和 EOA 增加。对于某些患者，这项技术可能有助于解决瓣周漏 （PVL） 和恶化的 BAV。需要考虑两个关键因素：BAV的具体模型（决定环状压裂的可行性）和泄漏的形态和程度（使用ViV TAVR后环状压裂时，这将影响密封的成功率）。需要进一步的研究来评估这种方法的有效性并确定其使用的适当条件。

根据以往对 BAV 结局的研究，瓣膜植入时的年龄是决定生物瓣膜寿命的最重要患者相关因素 。众所周知，年轻患者更容易患 SVD，这也是假体选择建议通常主要基于年龄的原因之一。通过连续的分类分析，meta 分析重申了年龄增长是一个保护因素。在 SAVR 后的 10 年随访中，老年患者的 SVD 发生率通常为 <10%，而 40 <患者的 SVD 发生率上升到 20%-30%。

另一方面，Nitsche， C. et al. （2020） 在最近的一项观察性研究中，包括 466 名接受 SAVR 的患者，随访中位时间为 112.3 个月，这与这一概念相矛盾 。研究表明，70 岁以下的患者不受 BAV 更快 SVD 的影响;事实上，80 岁以上患者发生 SVD 的时间呈缩短的强烈趋势。该研究中确定的唯一危险因素是使用猪组织瓣膜、肾功能损害、高血压和 PPM 。有趣的是，大多数根据影像学标准而非再干预来定义 SVD 的研究发现，年龄与 SVD 之间没有关联。

与性别相关的风险存在争议，一些研究表明男性与加速 SVD 相关 ;而其他研究恰恰相反，女性是SVD的一个危险因素。

AHA/ACC 2014 年非心脏手术患者围手术期心血管评估和管理指南和 ESC/EACTS 2012 年瓣膜性心脏病管理指南承认肾病患者加速 SVD 的风险增加。这是由于钙代谢、贫血和动静脉瘘的变化所致，这些变化可增加心输出量。肾功能损害通常导致磷酸钙代谢失调，导致瓣膜变性的快速进展。肾功能不全患者动脉高血压的共患病率很高，这可能会通过增加人工体上的舒张期闭合应力来进一步加速 SVD 。

SVD 生物假体中存在动脉粥样硬化样过程的组织学证据，以及 SVD 与自体主动脉瓣狭窄的相似性，表明动脉粥样硬化危险因素也可能是生物假体 SVD 的危险因素，最近的研究表明，动脉粥样硬化危险因素与 SVD 的发生之间存在很强的相关性.这些危险因素包括代谢综合征、糖尿病、小而密集的LDL颗粒比例增加、脂蛋白相关磷脂酶A2（脂蛋白相关磷脂酶A2， Lp-PLA2）、apoB/apoA比值、脂蛋白（a）和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）。这些发现支持脂质介导的炎症在生物瓣膜瓣叶钙化变性中的作用 。

功能失调的 BAV 表现出明显的脂质沉积并包含泡沫细胞，这是动脉粥样硬化特有的。先前的研究表明 SVD 与脂质代谢受损之间存在关联。SVD 的高风险与 LDL/高密度脂蛋白比率的增加有关，这反映了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡。一项涉及 210 例病例的回顾性多中心研究表明，高血清 Lp（a） 与 BAV 变性之间存在关联。2010年1月1日至2020年12月31日期间接受BAV替代治疗的患者中，退化患者的血清中位Lp（a）水平显著高于未受影响的患者：50.0（IQR 72.0）vs.15.6（IQR 48.6）mg/dL，p=0.002。

此外，SVD 与胰岛素抵抗、脂蛋白相关磷脂酶 A2 活性增加和枯草杆菌蛋白酶-kexin 9 型前蛋白转化酶水平升高相关。BAV 中 LDL 沉积和氧化背后的机制尚不完全清楚。LDL 可能与糖胺聚糖相互作用，类似于天然主动脉瓣狭窄和动脉粥样硬化病变。LDL 的氧化可能是通过浸润炎细胞介导的，这有助于将活性氧释放到 BAV 环境中 。

Lorusso 等人在他涉及 12 个意大利中心（包括 6184 年至 1988 年接受生物修复植入物的患者）的研究中得出结论，2 型 DM 是 SVD 的强预测因子（风险比 2.39 [95% 置信区间 2.28-3.52]）。接受胰岛素治疗的患者、Hb A1c > 6.5% 的患者以及 FPG > 142 mg/dL 的患者似乎风险更大。因此，即使是明显控制良好或轻度 DM 的患者也属于 SVD 的高危人群 。

5. 筛查和诊断的挑战

BAV 的持久性主要由 SVD 决定，以前许多研究将其定义为需要再次手术，主要是由于缺乏定期超声心动图随访 。这种方法可能会排除不适合再次手术的患者，从而导致低估 SVD 的发病率。最近，使用超声心动图标准定义 SVD，该标准基于经人工体梯度的变化和反流的严重程度。

由于 SVD 的定义不一致，比较生物假体的耐用性具有挑战性 。再次手术的需要通常用于定义 SVD，但不可靠，因为再次干预可能由于 SVD 以外的原因发生，或者在没有超声心动图随访的情况下可能无法检测到 SVD。高危患者可能不会再次手术，因此低估了SVD的发生率。自 2008 年以来，外科指南建议通过超出再次手术需要的临床可检测措施（例如超声心动图标准）来定义 SVD。Zoghbi 等人 （2009） 为使用超声心动图和多普勒超声评估人工瓣膜提供了建议，根据比速、梯度和孔口面积指标定义可能的和显着的狭窄。他们将可能的狭窄定义为人工主动脉射流峰值速度为 3-4 m/s，平均梯度为 20-35 mmHg，有效孔口面积为 0.8-1.2 cm2.严重狭窄定义为人工主动脉射流峰值速度> 4 m/s，平均坡度> 35 mmHg，有效孔口面积< 0.8 cm2 。

2009 年美国超声心动图学会 （American Society of Echocardiography） 和 VARC-2 建议提供了评估 BAV 的具体标准，但定义仍然存在差异。欧洲心血管影像学协会（European Association for Cardiovascular Imaging）和欧洲经皮心血管介入治疗协会（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions）建议纳入血流动力学和形态学标准，以便更准确地进行评估。

VARC-2 标准将 SVD 定义为瓣膜相关功能障碍（平均主动脉压差≥ 20 mmHg，有效孔口面积≤ 0.9-1.1 cm2、无量纲瓣膜指数<0.35，或中度/重度人工瓣膜反流）或需要重复手术（TAVR或SAVR）。Lancellotti 等人建议结合负荷超声心动图来检测压差增加（可能的梗阻为 10-19 mmHg;严重梗阻为 ≥20 mmHg）。Bourguignon 等人最近使用严格的超声心动图标准对重度主动脉瓣狭窄（平均跨瓣压差 > 40 mmHg）和重度主动脉瓣反流（有效反流口面积 > 0.30 cm）定义了 SVD2;收缩静脉> 0.6 cm）。

根据AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南，经胸超声心动图（transthoracic echocardiography， TTE）是已知或疑似SVD患者初始评估中推荐的主要影像学检查技术，也是在随访期间监测人工瓣膜功能的常用技术。欧洲心血管影像学协会推荐在植入后 30 日内、1 年内进行基线 TTE 评估，之后每年评估一次 。当出现临床症状变化或提示瓣膜功能障碍的新体征时，应考虑早期随访研究。建议在人工瓣膜植入后 6 周至 3 个月进行初始 TTE 检查，以评估手术结果，并在以后恶化时作为比较的基线 。

TTE 可以准确评估瓣膜结构和功能，识别并发瓣膜疾病，并突出相关异常，如主动脉扩张。完整的超声心动图评估包括人工瓣膜的二维成像、瓣叶形态和活动度的评估、经人工瓣梯度和有效孔口面积 （EOA） 的测量，以及精确估计反流的位置和程度 （图 2）。多普勒超声心动图可准确无创地测定瓣膜血流动力学。对于狭窄性疾病，关键测量包括最大速度、平均梯度和瓣膜面积。对于反流病变，计算反流口面积、体积和分数。如果可能，应根据彩色多普勒成像、连续波和脉冲波多普勒记录以及是否存在远端血流逆转，进行多参数严重程度分级。如果图像或多普勒数据质量不佳，可能会导致高估或低估瓣膜反流的严重程度。

图 2.一名有二叶式主动脉瓣病史的 38 岁男性在 30 岁时接受了 SAVR。CT 扫描（图 A）显示主动脉瓣假体瓣叶增厚，最明显的是面向非冠状动脉和面向右侧冠状动脉的小叶，这两种瓣叶都活动度低。显著增厚延伸到瓣膜平面的右冠状动脉尖和非冠状动脉尖的底部。TTE 检查显示主动脉瓣瓣假体瓣叶钙化，胸骨旁和根尖视图的开口减少（图 B、C）。收缩压平均多普勒压差为 28 mmHg（EOA 1.4 cm2）（面板 D、E）。TEE 证实了狭窄的严重程度（图 F-H）;所有传单的张开率都明显减少。除了朝向左冠状动脉尖端的小叶外，它们都钙化了，这并不清楚。通过平面测量，主动脉瓣面积在 0.4 至 0.5 cm 之间2，提示严重主动脉瓣狭窄。

尽管如此，使用 TTE 对人工瓣膜进行一线筛查具有明显的局限性，因为尽管瓣膜血栓形成可能导致瓣膜功能障碍和变性，但梯度可能是正常的。来自 TAVR 装置的声阴影可能会阻碍 TAVR 装置小叶和跨瓣梯度的充分可视化，具体取决于植入瓣膜的类型和大小。因此，除非与基线梯度相比有显著变化，否则 TTE 在检测早期血流动力学变化方面可能缺乏足够的敏感性。

据报道，经食管超声心动图 （TEE） 在检测瓣叶增厚、血栓附着或瓣叶活动受限方面的敏感性与 CT 相当。虽然它比 TTE 或 CT 更具侵入性，但当 TTE 图像不理想且造影剂诱发肾病风险较高时，它可能适用。为避免生物假体支架产生的声学阴影，通常推荐使用较深的 TOE 纵向视图，探头略微前屈 。

多排计算机断层扫描 （MDCT） 在评估瓣叶增厚/钙化和活动能力下降方面也可能有价值 。心脏 CT 由于其高空间分辨率和对钙化的高敏感性，可以提供瓣膜完整性和钙化的准确结构评估。它可以通过测量 Hounsfield 单位（CT 扫描中的放射密度标度）来准确定位和区分血栓和血管翳。此外，它还可以识别 HALT （导致小叶增厚的低衰减） 、 RLM （小叶运动减少） 和 HAM （影响运动的低衰减）。在 HALT 和 HAM 的情况下，抗凝治疗可以帮助溶解瓣膜瓣叶上形成的血栓，减少加速 SVD 的机会，从而延长瓣膜的功能寿命。心脏CT现在常用于评估人工主动脉瓣功能障碍，补充超声心动图提供的血流动力学信息。

对于 SVD 患者，磁共振成像 （MRI） 可能是超声心动图的有用替代方法，用于评估 BAV 的血流动力学，尤其是当超声心动图受成像窗口限制时。尽管 BAV 会导致 MR 图像上出现伪影，但已证明对于几种瓣膜类型，在 1.5-T 和 3.0-T 下成像都是相对安全的。然而，在正常和功能失调的BAV中，MRI计算的有效口面积与超声心动图计算的有效口面积相关。

尽管无创检测现在能够为大多数 SVD 患者提供所需的解剖学和血流动力学信息，但仍有一部分患者认为血流动力学导管插入术对于确保做出正确的治疗决策至关重要。血流动力学心导管插入术包括直接心内测量跨瓣压差和心输出量，可提供关键的临床信息，尤其是当无创检查结果不确定或与临床观察结果冲突时。造影剂血管造影有助于半定量评估反流的严重程度，尤其是当无创结果与体格检查相冲突时。

对于可能需要更复杂检查的患者，这些诊断检查的性能和解释都需要对细节和该领域的专业知识给予一丝不苟的关注。由于超声心动图仍然是所有SVD患者初始评估的主要手段，因此推荐实验室为国际社会认可委员会（Intersocietal Accreditation Commission， IAC）认可的项目。

18氟化物 PET-CT 已被确定为第一种能够检测早期 SVD 和预测未来瓣膜功能障碍的无创技术。根据一项多模式前瞻性影像学研究，在所有失败的 BAV 中一致证明放射性同位素摄取增加，PET 活性共定位于组织学上的钙化、血管翳、血栓和组织结构破坏区域。18氟化物 PET 识别出超出常规评估分辨率的早期 SVD，并预测了 2 年随访期内新瓣膜功能障碍的发展。结果显示，与无放射性同位素摄取增加的患者相比，放射性同位素摄取增加的患者瓣膜功能恶化更快（峰值跨瓣速度的年化变化 0.30 [IQR：0.13 至 0.61] vs. 0.01 [IQR：-0.05 至 0.16] ms−1/年;p < 0.001）。18氟化物摄取是生物人工瓣膜性能恶化的独立预测因子，超过了所有其他变量，包括瓣膜类型和年龄、超声心动图和 CT 结果。该研究进一步验证了基线的使用18氟化物 PET 识别有 SVD 风险的患者。这种新颖的成像方法有可能改变我们对 SVD 的理解以及我们监测和管理 BAVs 患者的方式 。

6. TAVR 和 SAVR 后的生物人工瓣膜变性

在主动脉瓣狭窄患者中，100 万患者符合 TAVR 条件，190 万患者符合 SAVR 条件 。手术一直是 AS 的金标准管理。然而，TAVR于1965年首次引入，并于2002年首次对患者进行检测。从那时起，这种手术于 2007 年在欧洲和 2011 年在美国首次获批用于商业用途，其知名度和流行率显著增加 。最近，出现了大量将 TAVR 与 SAVR 进行比较的研究，每种手术的适应症不断增加。近年来，TAVR 手术的数量已超过了 SAVR 手术。TAVR 可能用于年轻和低风险患者，这引起了人们对经导管心脏瓣膜寿命及其对未来再干预影响的担忧 。

随着 TAVR 扩展到更年轻、风险更低的患者，将遇到各种解剖学和临床挑战。虽然经股动脉通路是金标准并且适用于大多数主动脉瓣狭窄患者，但由于血管尺寸小、严重的外周动脉疾病或广泛的血管和主动脉迂曲，一些候选者可能并不理想。复杂的主动脉解剖结构，例如水平主动脉或主动脉瘤，也会阻碍装置的输送和准确植入。对于二叶式主动脉瓣患者，SAVR 仍然是优于 TAVR 的首选治疗方法，因为 PVL、起搏器植入、瓣膜错位、瓣环破裂和死亡率等并发症的发生率更高。此外，冠状动脉解剖结构也存在挑战，尤其是当主动脉环和冠状动脉口之间的距离较短时，会增加冠状动脉阻塞的风险，因此在这种情况下，SAVR 优于 TAVR 。

2020 年发表的 PARTNER 2 试验比较了 SAVR 与两代不同 TAVR 设备，即 SAPIEN XT TAVR（第 2 代）和 SAPIEN 3 TAVR（第 3 代）之间的结局。本研究纳入了来自两项不同先前试验 （PARTNER 2A 随机试验和 PARTNER 2 SAPIEN 3 观察性研究，共 2329 名患者） 的患者。要纳入该研究，患者必须患有有症状的严重 AS，并被归类为具有 30 天手术死亡率的中等风险。当将 SAVR 与 SAPEN XT TAVR 进行比较时，发现 SAPIEN XT TAVR 组的 5 年 Kaplan-Meier SVD 累积率显著高于 SAVR 组（9.5%;95% CI：7.0% 至 12.7% 对 3.5%;95% CI：分别为 2.1% 至 5.8%，p < 0.001）。

将 SAVR 与 SAPIEN 3 TAVR 组进行比较，SVD 的 5 年 Kaplan-Meier 累积发生率相似（分别为 3.9%;95% CI：2.5% 至 6.0% vs. 3.5%;95% CI：2.1% 至 5.8%;p = 0.65）。这项研究还揭示了 SAPIEN XT TAVR 队列中女性 （p < 0.01） 和较小的经导管瓣膜大小 （p < 0.01） 与 SVD 的发展之间存在显着关联。它还显示，年龄较小 （p = 0.02）、女性 （p < 0.01） 和糖尿病 （p = 0.01） 是 SAPIEN 3 TAVR 队列中 SVD 的重要预测因素。在 SAVR 队列中，未发现任何因素与 SVD 显著相关 。相反，另一项多中心、随机试验在 1000 名手术风险较低的严重、有症状的 AS 患者中比较了 SAPIEN 3 TAVR 与 SAVR 的使用，发现 TAVR 组与 SVD 相关的生物瓣膜衰竭 （BVF） 的发生率为 1.4%，而手术组为 2.0%（BVF 由 3 名高级超声心动图师组成的团队评估， 根据 Valve 学术研究联盟 （VARC） 3 标准）。

其他研究发现 SAVR 和 TAVR 之间的 SVD 风险没有显著差异。在 2021 年 10 月发表的一项前瞻性观察队列研究中，将使用球囊扩张或自扩张生物假体接受 TAVR （1 个月、2 年或 5 年前）的 AS 患者与接受 SAVR 的患者进行了比较。这项研究于 2016 年 9 月至 2019 年 11 月期间在三个高容量 TAVR 中心进行。所有参与者在开始时都没有确定生物人工瓣膜变性的临床证据。每位患者都接受了临床评估、超声心动图、混合18F-NaF PET [71,72]，基线时进行 CT 血管造影，之后每年进行一次超声心动图检查。SVD 发生在 47 名 TAVR 患者和 51 名 SAVR 患者中，TAVR 患者的中位年龄更高 （分别为 82 （76-86） 和 72 （70-77） 岁;p < 0.001）。从瓣膜置换到成像的时间相似 （24 （24-60） 对 24 （24-60） 个月;p = 0.91）。结果显示，TAVR 患者的峰值主动脉射流速度较低（2.4 [2.0-2.7] 对 2.7 [2.4-3.0] m/s;p = 0.03）和更大的有效孔口面积（1.5 [1.3-1.8] 对 1.1 [1.0-1.5] cm2; p = 0.02）的 SAVR 患者。但超声心动图显示 TAVR 组和 SAVR 组的 SVD 证据相似 （分别为 6% 和 8%;p = 0.78）和 CT （分别为 15% 和 14%;p = 0.87）。瓣叶增高患者的总体患病率18SAVR 患者的 F-NaF 摄取几乎翻了一番 （29% vs TAVR 患者为 15%），但这没有统计学意义 （p = 0.09）。因此，在三种不同的成像方式中，TAVR 和 SAVR 生物假体变性似乎具有相似的程度，表明耐久性相当。在单变量分析中，这项研究还揭示了峰值速度年化变化的唯一预测因素是瓣膜年龄 （p = 0.035）、异常 CT 发现 （p = 0.006） 和18F-NaF 小叶摄取 （p < 0.001）。然而，在纳入年龄、性别、瓣膜植入持续时间、基线人工瓣膜峰值速度和异常 CT 结果的多变量分析中，18F-NaF 摄取是峰值速度年化变化的唯一预测因子 （p < 0.001）。本研究的一个相关局限性包括样本量小。SAVR 和 TAVR 患者的年龄或合并症也不匹配 。

Evolut 低风险试验的四年结果，一项包括接受自膨式环上 CoreValve/Evolut R/Pro （Medtronic） 或 SAVR 的 TAVR 患者的研究，显示瓣膜再介入没有差异（1.3% vs. 1.7%，p = 0.63），但 TAVR 患者的血流动力学特征改善，包括平均梯度降低（9.8 vs. 12.1 mm Hg， p < 0.001） 和主动脉瓣面积增加 （2.1 vs. 2.0 cm2，p < 0.001）。

北欧主动脉瓣介入试验 （NOTION） 研究了 10 年结果，这是一项在斯堪的纳维亚半岛的三个地点进行的多中心随机临床试验。该试验包括 2009 年至 2013 年的 280 名严重主动脉瓣狭窄患者（145 名接受 TAVR 治疗，135 名接受 SAVR 治疗），年龄均在 70 岁或以上，手术风险较低。需要紧急治疗的患者或伴有严重心血管疾病和/或其他主要器官衰竭的患者被排除在外。接受 TAVR 的患者接受自膨式 CoreValve 生物假体，而接受 SAVR 的患者接受标准猪或牛支架生物假体。研究的结局包括生物瓣膜耐久性，根据 VARC-3 标准分类，其中包括生物瓣膜衰竭 （BVF） 和生物瓣膜功能障碍 （BVD）。SVD 被归类为 BVD 的一个子集。还研究了超声心动图结局，包括生物假体的 EOA 、平均经假体梯度、中央反流程度和 PVL。结果显示，TAVR 患者的中度或重度 PVL 或生物假体反流率较高 （TAVR 25.4% vs. SAVR 2.5%，p < 0.01）。两组之间中度或重度 SVD 的风险相似 （TAVR 15.4% vs. SAVR 20.8%，HR 0.7;95% CI 0.4-1.3，p = 0.3），而 TAVR 患者患重度 SVD 的风险较低 （TAVR 1.5% vs. SAVR 10%，HR 0.2;95% CI 0.04-0.7，p = 0.02）。TAVR 组重度 BVD 发生率较低（TAVR 20.5% vs. SAVR 43.0%，p < 0.01），总体而言，两组之间的 BVF 无显著差异（TAVR 9.7% vs. SAVR 13.8%，HR 0.7;95% CI 0.4-1.5，p = 0.4）。

目前的文献对 TAVR 和 SAVR 之间变性风险的差异提出了相互矛盾的发现，这表明 TAVR 可能与其手术对应物相当。TAVR 后退化的长期风险尚未确定。PARTNER 3（一项评估低风险手术患者的 RCTS）和 Evolut 低风险试验的 10 年随访结果将提供有关 TAVR 与 SAVR 长期 SVD 的更确凿证据 。

7. 生物人工主动脉瓣变性的管理

外科主动脉瓣置换术的典型指南要求年轻患者（美国 <50 人，欧洲 <65 人）使用机械主动脉瓣，老年患者（美国 >70 人，欧洲 >65 人）使用生物人工主动脉瓣，或者对于介于两者之间的年龄，选择两者之间的任何一种选择。近年来，由于机械瓣膜置换术后需要抗凝治疗，人们更多地考虑在年轻患者中使用生物瓣膜置换术。

由于瓣叶钙化和破裂，结构性瓣膜变性仍然是置换后主动脉瓣变性的主要原因。戊二醛通常用于移植物保存，它交联和掩盖异种移植物抗原，并使其具有免疫惰性。用戊二醛预处理的瓣膜仍会因任何残留的 Xeno 抗原而诱导免疫反应，并可能导致钙化。目前解决 SVD 的方法侧重于减少钙化，例如使用乌拉唑或环氧化合物。与单独组织固定相比，抗钙化方法增强了瓣膜的耐用性，通常包括使用活性剂去除钙结合磷脂或使用改变暴露醛基结构的化合物。替代方法表明，通过异种移植物的基因修饰和物理或基于活性剂的脱细胞方法进行免疫反应调节。这些预防方法显示出前景，但在移植物功能和风险方面存在局限性。BAV 后超过 3-6 个月的长期抗凝治疗、免疫抑制剂和基质金属蛋白酶 （MMP） 已被证明表现为不良副作用，而他汀类药物治疗显示出前景，但缺乏长期随访 。

目前有两种方法可以解决由于 SVD 导致的 BAV 失败：ViV TAVR 或重做 SAVR。截至 2017 年，重做 SAVR 是最常见的 SVD 方法，但 ViV TAVR 作为高危患者的替代方案已开始受到关注 （图 3）。当面临接受 ViV TAVR 或重做 SAVR 的决定时，BAV 变性是一个具有挑战性的问题 。

图 3.一名 77 岁男性，十年前有 SAVR 病史。患者发展为重度 SVD，需进行瓣中瓣 TAVR 手术。在术前超声心动图图像 （图 A、B） 中观察到中度主动脉瓣狭窄和重度主动脉瓣反流。通过经股动脉入路植入 26 mm Edwards Sapien 3 Ultra 经导管主动脉瓣生物瓣膜 （图 C）。手术后（图 D），观察到主动脉瓣正常，梯度正常 （14 mmHg），并且没有人工体或人工体周围主动脉瓣反流。

ViV TAVR 涉及在现有的退化生物假体内放置一个新的经导管瓣膜。与更常用的重做 SAVR 相比，这种方法侵入性更小，手术时间更短，短期结果更好。2009-2019 年的一项研究涉及 90 名患者，其中 73 名接受了 ViV TAVR，17 名在 BAV 退化后接受了重做 SAVR，旨在评估两种管理的短期结果。ViV TAVR 涉及经股动脉 （62 例患者）、经主动脉 （4 例患者） 或经心尖 （7 例患者） 植入，而重做 SAVR 是通过正中胸骨切开术进行的 [77]。研究发现，重做 SAVR 的院内全因死亡率显著高于 ViV TAVR 组 （17.6% vs. 0%，p < 0.001）。重做 SAVR 组患者的住院时间也比瓣中瓣 TAVR 患者长 （12.3 ± 7.3 vs. 10.6 ± 9.2 天，p = 0.316）。尽管接受瓣中瓣 TAVR 的患者术后并发症较少，但观察到 PVL 的几率更高（52.1% 对 0%，p < 0.001），超声心动图、主动脉瓣反流和血管并发症的总体跨瓣压差更高，与重做 SAVR 患者相比 [76,77]。两组的急性肾损伤 （AKI） 发生率相似 （34.7 vs. 29.4%，p = 0.677），新发透析发生率无显著差异 （5.5 vs. 5.9%，p = 0.948） 。

S. Yousef 等人在一项回顾性研究中比较了 198 名接受 ViV TAVR （2013-2022） 的患者与 147 名接受重做 SAVR 的患者 （2011-2022） 的结果。SAVR 组的住院时间 （8.0 （5.0-14.0） vs. 2.0 （1.0-6.0），p < 0.001） 显著高于 ViV TAVR 组。两组的手术死亡率均较低 （2%），但 SAVR 组的观察与预期手术死亡率 （1.2 vs. 0.32） 较高。尽管基线风险显著增加，但 ViV TAVR 组患者的术后并发症较少 。

英国的一项多中心回顾性研究纳入了 911 例 2005 年 7 月至 2021 年 4 月因 SVD 接受重做 SAVR 的患者和 411 例接受 ViV TAVR 的患者 。重做 SAVR 的院内死亡率为 7.2% （n = 9），而 ViV TAVR 为 0，p = 0.002。手术患者术后并发症更多，包括主动脉内球囊泵支持 （p = 0.02）、早期再次手术 （p < 0.001）、心律失常 （p < 0.001）、呼吸和神经系统并发症 （p = 0.02 和 p = 0.03） 和多器官衰竭 （p = 0.01）。ViV TAVR 组的重症监护病房和住院时间较短 （两者的 p < 0.001）。然而，ViV TAVR 后出院时中度主动脉瓣反流和较高的术后梯度更为常见 （两者的 p < 0.001）。在 6 年随访中，重做 SAVR 后成功出院的患者与 ViV TAVR 患者的生存概率相似（1 年时 92 ± 2.5% vs. 100%，2 年时 90 ± 2.9% vs. 98 ± 1.3%，3 年时 87 ± 3.4% vs. 94 ± 2.5%，4 年时 80 ± 4.5% vs. 89 ± 3.9%， 70 ± 5 年随访时 5.5% vs. 77 ± 5.9%，68 ± 5.8% vs. 67 ± 7.6%，对数秩 p = 0.26）[78]。虽然长期结果有限且患者队列规模较小，但多项研究报道了 ViV TAVR 与重做 SAVR 相比治疗重度 SVD 的可行性 。

在另一项评估 2012 年至 2016 年数据的研究中，包括 1420 名匹配患者（710 名 ViV TAVR 和 710 名重做 SAVR）的大型队列中，发现了类似的结果。感兴趣的主要结局是院内不良事件复合结局 （死亡率、心肌梗死、卒中或急性肾损伤）。ViV TAVR 与较低的院内综合不良结局 （14.1% vs. 25.4%，p = 0.018） 和较低的死亡率趋势相关 （<1.0% vs. 5.2%;p = 0.06）。ViV TAVR 也显示住院时间缩短（平均 6.6 天 vs. 9.7 天;p < 0.01）。ViV TAVR 的术后出血和输血率显著降低（分别为 17.6% vs. 31.0% 和 12% vs. 31%，两者均< 0.01）。

一项对包括 498 名患者在内的 6 项回顾性队列研究的荟萃分析得出结论，早期（30 天或住院）无统计学意义差异（OR，0.91;p = 0.83） 和中期 （180 天 - 3 年） 全因死亡率 （OR，1.42;= 0.21） ViV TAVR 组和重做 SAVR 组。由于纳入了回顾性研究，ViV TAVR 组的患者年龄明显较大，并且既往冠状动脉搭桥手术史更频繁 。

2021 年的另一项荟萃分析包括 12 篇出版物和 16,207 名患者 （ViV TAVR，n = 8048;重做 SAVR，n = 8159）。ViV TAVR 显示早期 （30 天） 死亡率较低 （OR：0.42;95% CI：0.28 至 0.63;p = 0.003）、中风 （OR：0.65;95% CI：0.55 至 0.76;p < 0.001）、永久性起搏器植入 （OR：0.73;95% CI：0.22 至 2.43;p = 0.536）和大出血 （OR：0.49;95% CI：0.26 至 0.93;p = 0.034）。ViV TAVR 组的住院时间也较短。另一方面，ViV TAVR 与心肌梗死风险增加相关 （OR：1.50;95% CI：1.01 至 2.23;p = 0.045）和严重的患者-假体不匹配（OR：4.63;95% CI：3.05 至 7.03;p < 0.001） 。

2021 年一项类似的荟萃分析包括 15 项研究和 8881 名患者 （4458 名接受了 ViV TAVR 和 4423 名重做 SAVR） 表明，ViV TAVR 和重做 SAVR 在卒中、心肌梗死或起搏器植入方面没有明显差异，但确实发现 ViV TAVR 的 AKI 发生率较低。ViV TAVR 的短期死亡率较低 （2.8% vs 5.0%，p = 0.02）。两组之间的中期死亡率没有差异，因此突出了与重做 SAVR 相比，ViV TAVR 在短期死亡率方面的潜在益处，而在中期生存方面没有明显的益处 。

最近对 Kaplan-Meier 曲线重建的事件发生时间数据进行了荟萃分析，纳入了 2021 年 9 月 30 日之前发表的非随机研究。该出版物包括 10 项研究，共涉及 3345 名患者 （1676 例 ViV TAVR 和 1669 例重做 SAVR）。与之前的出版物一起，ViV TAVR 证实前 44 天内早期全因死亡的风险较低 （HRH 0.67,95% CI 0.49–0.93，p = 0.017）。 然而，在 197 天后，HR 观察到有利于重做 SAVR 的逆转 （HR 1.53;95% CI 1.22-1.93;p < 0.001）。在仅分析匹配的总体（1143 对）时，证实了这一趋势。有趣的是，这项研究强调，ViV TAVR 的初始保护作用可能会随着时间的推移而逆转，重做 SAVR 在中长期随访中具有保护作用 。

上述结果仅包括来自观察性研究的数据;因此，应谨慎解释这些指标，并且仍需进行随机试验来确定 SVD 患者的最佳策略。

个性化治疗对于改进管理技术至关重要，因为需要注意的是，ViV TAVR 最适合手术风险高的患者，而重做 SAVR 最适合心内膜炎、有患者假体不匹配风险或瓣膜通路不良的患者。同样重要的是要意识到，患者的解剖结构有时决定了哪些选项可用，并且可能是决定患者接受哪种手术的一个因素。对于一些患者来说，他们的解剖结构对于 ViV TAVR 来说是令人望而却步的，他们唯一的选择是重做 SAVR。这通常是由于冠状动脉解剖结构（高于主动脉瓣环的高度）或小的主动脉根部消失，同样有冠状动脉阻塞的风险。

经导管瓣膜外植越来越普遍，无论是在计划内还是紧急情况下。这些手术的主要原因是假体的恶化或失败以及初始植入过程中造成的伤害。需要 TAVR 移植的患者面临高死亡率。具体而言，瓣中瓣 TAVR 移植的死亡率约为 12%，整体 TAVR 移植的死亡率在 14% 至 17% 之间。与接受第二次 SAVR 的患者 6% 至 9% 的死亡率相比，这明显更高。这些发现表明，TAVR 手术，包括瓣中瓣 TAVRs，可能不像最初预期的那样持久，并可能导致后续干预的死亡率更高。经导管瓣膜疗法通常是无法接受手术的老年人和高危患者的理想选择。然而，对于可能超过经导管装置寿命的年轻患者，必须仔细权衡未来移植手术的潜在风险。因此，多学科心脏团队在为心脏瓣膜病患者制定长期管理策略时，应充分考虑这些风险。

8. 结论

随着对病理生理学、影响因素及其管理的治疗选择的深入了解，生物瓣膜结构变性领域不断发展。我们的综述描述了筛查和诊断生物人工瓣膜变性的关键方面，强调需要定期随访和先进的成像技术，以确保及时干预。SAVR 和 TAVR 的比较分析揭示了与每种方法相关的明显优势和局限性。虽然 SAVR 仍然是一个具有良好记录的稳健选择，但 TAVR 提供了一种侵入性较小的替代方案，具有有希望的结果和相似的退化率。最终，SAVR 和 TAVR 之间的选择应根据个体患者情况、平衡因素（如瓣膜耐久性、操作风险和患者意愿）进行调整。未来的研究应继续完善我们对生物人工瓣膜变性的理解，加强筛查方法，并改进治疗策略以进一步改善患者预后。随着技术的进步和更多数据的出现，SAVR 和 TAVR 将继续发展，为需要主动脉瓣置换或再介入的患者提供更好的解决方案。