Nat Comm：中山大学李凯/李孟鸿发现嗜酸乳杆菌通过调节肝细胞癌的肠道菌群稳态来增强溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒（OVs）有望治疗癌症。然而，抗肿瘤疗效有限。微生物群在癌症治疗中起着关键作用，其对溶瘤病毒疗法的影响尚不清楚。

2025年4月7日，中山大学附属第六医院李凯、李孟鸿共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Lactobacillus acidophilus potentiates oncolytic virotherapy through modulating gut microbiota homeostasis in hepatocellular carcinoma”的研究论文。研究在雌性小鼠模型中表明，在缺乏微生物群的情况下，VSVΔ51对肝细胞癌具有更高的抗肿瘤疗效。VSVΔ51感染引起菌群失调，增加了大部分肠道细菌的丰度，同时减少了共生的乳杆菌。

VSVΔ51通过IL6-JAK-STAT3信号传导降低与嗜酸乳杆菌（L.acidophilus）CdpA细胞壁蛋白结合的SLC20A1的肠道表达，从而减弱嗜酸乳杆菌的附着和定植。嗜酸乳杆菌补充剂通过恢复肠道屏障完整性和被VSV51破坏的微生物群稳态来赋予对VSVΔ51的敏感性。总之，研究表明靶向微生物群同源在改善溶瘤病毒疗法的治疗结果方面具有巨大潜力。

肝细胞癌（HCC），占所有肝癌的~75%，是全球癌症相关死亡的第三大原因。在过去的几十年里，HCC全身治疗的发展取得了长足的进步。尽管取得了这些前所未有的令人鼓舞的结果，但只有20-30%的患者对治疗有反应。因此，迫切需要确定抑制肿瘤发生并增强HCC反应的新疗法。

溶瘤病毒（OVs）是优先在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞，同时保持非肿瘤细胞完整的病毒。溶瘤病毒疗法是治疗HCC的一种潜在有吸引力的策略。许多OV用于肝癌患者的临床试验。例如，一项II期试验显示，JX-594高剂量组与低剂量组相比，患者的中位总生存时间增加了7.4个月，这表明JX-594在HCC患者中显示出潜在的抗肿瘤作用和良好的耐受性。水泡性口炎病毒（VSV）是一种负链RNA病毒，在肝细胞癌中也显示出显著的抗肿瘤功效。然而，临床试验表明，只有一部分患者对OV反应良好。因此，迫切需要增强溶瘤疗效。大多数研究主要集中在肿瘤微环境（TME）中OVs的机制，但OVs治疗与其他器官或组织之间的相互作用很少被探索。

大量证据表明，失调的微生物群在影响癌症进展和免疫治疗中起着关键作用。例如，最近的一份报告显示，微生物代谢物通过调节泛癌T细胞干性来增强免疫检查点抑制剂的疗效。另一项报告表明，口服呼肠孤病毒重塑了结肠癌的肠道微生物组并增强了抗肿瘤免疫力。关于HCC中微生物群失调及其对肿瘤微环境影响的溶瘤免疫治疗尚未见报道。

在这里，研究表明溶瘤病毒疗法的疗效会因微生物群的存在和随后的抗肿瘤免疫反应受损而减弱。事实上，溶瘤病毒VSVΔ51治疗导致肠道微生物组稳态改变，反映出微生物群参与调节溶瘤病毒疗法的疗效。微生物群分析显示，在VSVΔ51处理期间，特定细菌菌株发生变化。特别是，VSVΔ51通过下调SLC20A1的表达来影响嗜酸乳杆菌的附着和定植，是嗜酸乳杆菌的肠上皮受体。VSVΔ51介导的嗜酸乳杆菌附着减少导致其他共生菌的增加。补充嗜酸乳杆菌重编程微生物组稳态，从而增强多种OV的抗肿瘤作用。在这项工作中，研究者揭示了微生物群在溶瘤病毒疗法中以前未被表征的作用，这为未来提高溶瘤病毒疗法疗效的策略提供了可能的机制基础。

图1 微生物群的耗竭增强了VSVΔ51的抗肿瘤作用（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58407-z