糖尿病足溃疡难愈合？及时治疗是关键！

糖尿病( diabetes mellitus,DM)是一种慢性代谢性疾病，近年来发病率在我国及全球范围内均呈快速增长趋势。而糖尿病足是糖尿病最为严重的并发症之一，约 1/3 的糖尿病患者存在感染风险，随着病情进展可继发糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer, DFU)。目前，DFU发病机制复杂，尚未完全阐明。再加之，多种病理性因素在DFU的发生发展过程中发挥重要作用，即使采用标准治疗措施及早治疗，治愈率仍较低。本文将探讨DFU的发病机制以及治疗措施，旨在提高对该病的认识和有效控制。

01 DFU发病机制

创面愈合是一个复杂的生理过程，主要包括炎症反应阶段、组织增生阶段及组织重塑阶段，各阶段由人体内多种组织细胞及因子按照一定顺序相互协作完成，其中任一 阶段停滞都可能诱发局部组织缺血再灌注受损，导致皮肤伤口难以愈合甚至不能愈合。

1） 氧化应激水平升高：氧化还原反应在伤口愈合过程中发挥着重要作用，高糖微环境会对机体的氧化还原反应产生显著影响，进而影响伤口愈合的各个阶段 。

2） 慢性炎症：糖尿病患者的皮肤创面常表现为过度的炎症反应 ，致使伤口从炎症反应期过渡到组织增殖阶段所需时间延长 ，导致创面长期处于慢性炎症状态。高糖微环境在诱导巨噬细胞 M1型极化的同时还会抑制巨嚟细胞从 M1 型向 M2 型转化，导致伤口持续处于较高的炎症状态。此外，中性粒细胞通过释放多种蛋白酶来对抗细菌等微生物造成的感染，持续存在的炎症反应会诱导蛋白酶破坏新生的细胞外基质 ，导致伤口局部水肿并维持其炎症的级联反应 ，影响伤口愈合。

3）血管新生障碍：新生血管不足或功能异常是造成糖尿病足溃疡患者伤口愈合缓慢的另一重要原因，糖尿病足溃疡患者新生血管不足或功能异常主要影响伤口愈合的增殖期 。

02 DFU创面治疗

糖尿病足的发病机制中，缺血、神经病变和感染是导致足溃疡和组织坏死的三个主要因素。因此，DFU治疗原则应采取综合措施，包括全身支持治疗、控制血糖、改善患肢血运、抗炎以及适时有效的创面处理和修复治疗 。

整体治疗：

1）血糖等代谢指标控制：糖尿病足患者应积极控制血糖，以降低足溃疡感染的发生率，减少截肢风险，同时避免低血糖。

2）营养支持治疗：营养不良在DFU患者中很常见，影响创面愈合并增加截肢风险，应常规进行营养筛查与评估，识别存在营养不良风险及营养不良患者，尽早采取营养支持治疗。

3）感染控制：DFU合并感染是导致下肢截肢的主要因素。抗菌治疗疗程需根据感染的程度、是否合并骨髓炎以及治疗的临床反应决定。大部分轻中度感染1～2周的抗菌治疗临床疗效较好；感染面积较大、控制不理想或合并严重缺血，抗菌疗程需延长至3～4周。如经4周抗菌治疗后感染仍未控制，需重新评估是否存在外周动脉疾病导致组织灌注不足、局部脓肿未经外科彻底清创、骨髓炎或其他并发症，调整治疗方案，必要时手术。

4）糖尿病神经病变治疗：糖尿病神经病变的治疗包括针对病因的治疗、发病机制的治疗以及自主神经病变的治疗。针对病因的治疗包括改善微循环、营养神经和神经修复。针对神经病变的发病机制治疗包括抗氧化应激和改善代谢紊乱。针对疼痛为主要症状的DPN，三环类抗抑郁药、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、α2δ钙通道配体类抗惊厥药物有较多的证据支持可改善糖尿病神经性疼痛。此外阿片类镇痛药也可用于DPN止痛的治疗。以上三类药物之间由于缺乏为最佳选择提供信息的有效性比较研究，选择时应将不良反应、DPN严重程度作为重要的考虑因素。

5）血管介入及其他：血管腔内介入治疗是目前改善下肢动脉缺血的首选方法，糖尿病患者的病变血管以膝下动脉为主，随着腔内血管技术和介入器械的不断改进，尤其小球囊、药物球囊和微导丝的出现，使得膝下病变的开通成为可能，且术后再狭窄率也明显降低。

此外，高压氧治疗(HBOT)可作为缺血性DFU的辅助治疗之一 。局部氧疗在浅表、非感染性且非缺血性DFU中的应用相关证据也有逐渐累积 。

创面处理：

创面处理是DFU治疗的核心环节。Wagner分级依据足溃疡深度及严重程度分级，针对不同级别的创面处理方法和程序是否恰当，对创面级别的转变及结局至关重要。

对于Wagner 1级及Wagner 2级轻度的溃疡，尽管分级较低，为预防感染和恶化至3级，创面的清洁、适度地清创是关键环节。过早、过迟的创面清理均不利于启动、维持伤口的正常修复过程。去除老化组织和肉芽以及创面周围的胼胝或痂皮时应适度，且需持续、细致地评估创面变化，及早发现溃疡愈合减缓的情形，及时调整创面治疗的策略。

Wagner 3级及以上的溃疡，尤其是Wagner 4级及5级的创面可能需进行截肢(趾)，尽管保肢、降低截肢率及保护肢体功能是DFU治疗的重要目标，在特定情况下截肢结局可能更好。对于该类严重的DFU创面，需综合不同学科优势，为患者制定最优的治疗方案，包括内分泌科、感染科、灼伤科、创面修复科、骨科、血管外科/介入科和临床营养科等在内的多学科协作诊疗模式，能有效控制足溃疡感染、提高保肢率、缩短住院时间、改善预后及生活质量。

创面修复：

任何级别的DFU创面的状况是动态变化的，创面修复是创面最终愈合的关键步骤。对于新发的Wagner 1级、2级的溃疡，以及Wagner 3级及以上的严重溃疡经感染控制或截肢处理，溃疡等级降至Wagner 1级、2级后，创面修复治疗至关重要。临床常用的创面修复治疗包括各种类型敷料的应用，皮肤替代物，负压伤口疗法及皮片与皮瓣移植术。

1）创面敷料应用：湿性愈合指通过创造接近生理状态的环境，促进肉芽生长和皮肤细胞分裂，促使创面愈合。因此足溃疡清创手术后需保持创面微湿环境。渗出少的干性创面使用保湿敷料，如泡沫性敷料、水凝胶等；渗出过多的创面使用吸水性敷料，如藻酸盐敷料、亲水性纤维敷料。在维护创面生长环境基础上，促进创面愈合，还有多种生长因子敷料、生物衍生敷料(如胚胎产品、血小板凝胶)、促进局部血供敷料等，临床上可根据创面情况选择使用。

高血糖导致的过度炎症是慢性溃疡不愈合的主要原因之一，研究表明，促炎的M1型巨噬细胞与促修复的M2型巨噬细胞两种表型的巨噬细胞稳态失衡是慢性溃疡发生发展的重要机制，靶向巨噬细胞表型是治疗DFU的新型手段。2023年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的1.1类天然药物ON101乳膏（香雷糖足膏）作用于该靶点，可作为DFU创面的治疗性敷料。并获得《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)》的推荐。

一项多中心III期临床研究结果显示，使用香雷糖足膏16周，溃疡完全愈合率达60.7%，对照组为35.1%（95%CI 1.66-4.84，P＜0.001)。上市后研究结果也显示，对于透析、骨暴露、肌腱暴露与大面积等难愈性创面，香雷糖足膏均具有显著疗效。

2）负压伤口疗法：负压伤口治疗可引流渗液、创造湿性愈合环境、增加局部血流量、促进血管生成和肉芽组织增生、缩小创面深部空腔、减少局部水肿，为创面床的准备以及提高皮片移植的成活率。

3）皮肤替代物：皮肤替代物是一组创面治疗产品，包括细胞性、脱细胞性和自体皮肤移植物。

4）皮片与皮瓣移植术：推荐DFU或坏疽创面扩创后采用自体游离刃厚皮片移植技术修复创面。创面手术要求次数少、历时短、修复成功率高。DFU创面因存在全身和局部感染、足坏疽风险，需及时行扩创并修复创面。

总之，近年来以糖尿病足溃疡为主的慢性难愈性皮肤损伤已成为影响糖尿病患者生活质量的重大健康问题，预防与治疗糖尿病足溃疡是一个多学科综合防控的过程。随着对糖尿病足溃疡发病机制的深入研究，一些新型药物也已进入临床实验阶段，为治愈慢性难愈性伤口提供了可能。

参考资料
1，朱信霖,廖万清,张超,潘炜华.糖尿病足溃疡发病机制及治疗[J].中国皮肤性病学杂志,2023,37(4):367-372.
2，中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):565-569.
3，Huang YY, Lin CW, Cheng NC, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607.