Phytomedicine：雷公藤红素减轻脓毒症所致小鼠急性肺损伤的机制

背景：脓毒症以感染引起的免疫反应异常为特征，常导致严重器官功能障碍，并可发展为脓毒性休克和多器官功能衰竭。即使医疗干预措施有所改善，实施个性化医疗，脓毒症患者的生存率也没有显著提高。急性肺损伤（ALI）是脓毒症最常见的后果之一。促炎介质触发肺泡上皮细胞的活化并引起肺中的内皮损伤，导致富含蛋白质的炎性水肿液在肺泡空间内积聚，随后导致严重低氧血症和呼吸衰竭。ALI的潜在机制尚未完全了解。其病理生理学包括各种因素的复杂相互作用，包括炎症细胞的浸润，促炎物质的产生和肺泡上皮细胞的程序性细胞死亡，脓毒症相关的急性肺损伤死亡率高于其他原因引起的急性肺损伤，对人类健康构成重大威胁，但目前尚无针对脓毒症相关急性肺损伤的靶向治疗或特异性治疗方案。研究脓毒症诱导的ALI的潜在机制对于开发脓毒症的新治疗策略和确定对抗ALI的潜在联合疗法至关重要。

雷公藤红素（CSL）是从雷公藤根提取物中提取的一种五环三萜醌类化合物，是传统植物药中最有效的药用化合物之一。近年来，由于其有利的安全性特征、高功效、多靶点作用，CSL的研究已经证明了许多药理学益处，例如免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化和降脂。CSL的免疫调节、抗炎和抗肿瘤特性已被广泛研究，越来越多的研究集中在其在心脑血管疾病中的机制，以及神经退行性疾病。在临床环境中，CSL通常用于治疗关节炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、肠道炎症和其他慢性炎症。它对各种炎症介质，特别是脂多糖（LPS）触发的炎症介质发挥显著控制作用。多年来，一些研究试图将CSL应用于脓毒症的机制。然而，这些研究主要集中在肝脏和肾脏损伤以及全身反应，但其在脓毒症引起的急性肺损伤（ALI）中的作用仍不清楚。

目的：探讨雷公藤红素减轻脓毒症所致急性肺损伤的网络药理学机制，并通过实验验证雷公藤红素对脓毒症所致急性肺损伤的调节作用。

方法：采用盲肠结扎穿孔法建立大鼠脓毒症模型，通过苏木精-伊红染色、实时定量PCR、Western blotting等方法观察雷公藤红素对急性肺损伤的治疗作用，并进一步通过RT-qPCR、Western blotting、免疫荧光等方法观察雷公藤红素对LPS刺激的A549和Raw 264. 7细胞的影响。

结果：网络药理学分析确定了与脓毒症诱导的ALI相关的10个核心靶点和31条通路，其中STAT 3、TLR 4、HIF-1α和NF-κB1成为中心靶点。动物实验表明，与盲肠结扎和穿刺组相比，雷公藤红素治疗显著降低了肺组织炎症，如免疫组织化学、Western blot和RT-qPCR结果所证明的。值得注意的是，与盲肠结扎和穿刺（CLP）组和LPS治疗组相比，雷公藤红素治疗组中IL-1β、TNF-α、HIF-1α、STAT 3和NF-κB1蛋白和mRNA的水平显著降低。此外，Western blot和免疫荧光分析证实了体外NF-κB通路的激活。

结论：雷公藤红素通过抑制NF-κB/HIF-1α通路，在体内外均能显著抑制脓毒症所致的ALI中炎症因子的表达，具有潜在的抗炎治疗作用，为临床研究和药物开发提供了重要依据。

原始出处：

Zhu D, Zhang J, Huang X, et al. Integrated network pharmacology and experimental validation to elucidate the mechanism of celastrol in mitigating sepsis-induced acute lung injury in mice. Phytomedicine. Published online March 20, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156678