中国人群中新型GNE突变的致病性及GNE肌病的临床、病理和遗传特征

GNE肌病是一种由UDP-N-乙酰葡萄糖胺2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶（GNE）基因突变引起的罕见常染色体隐性远端肌病。GNE基因编码的蛋白质对于唾液酸生物合成至关重要。

国内研究团队描述了一个中国家庭中罕见的常染色体隐性GNE肌病，并探讨GNE变异在该疾病中的潜在机制，并对一个包括216名患者的队列进行了临床、遗传和病理特征的总结。

研究者首先通过全外显子测序鉴定出先证者的复合杂合突变，包括一个新的启动子区域突变c.-259T>C和已知的无义突变c.88 C>T(p.Q30*)。随后，使用Sanger测序验证了家族成员中的这些突变。为了研究这些突变的影响，研究者构建了荧光素酶报告载体，并进行了双荧光素酶报告实验、Western blot和免疫荧光分析。

结果表明，启动子区域的突变c.-259T>C导致转录活性降低，从而减少了GNE表达；而c.88 C>T(p.Q30*)突变则降低了GNE表达且影响了TDP-43的分布，但未改变细胞定位。此外，研究还发现p.D207V是中国人中最常见的GNE变异，携带此变异的患者病情进展较为温和。

关于GNE肌病在中国患者中的临床、病理和遗传特征，研究表明大多数患者表现为下肢肌肉无力，平均发病年龄为28.06岁。血清CK水平升高在多数患者中观察到，EMG结果显示主要是肌源性改变。肌肉活检显示大部分患者存在镶边空泡，特别是在胫骨前肌中。

研究者根据突变位置将196名患者分为九组进行基因型-表型相关性分析，发现不同组别间发病年龄存在显著差异。特别是E/E组男性比女性更早发病。此外，携带p.D207V变异的患者发病年龄较晚。

本研究不仅揭示了一个新的启动子区域突变及其对GNE肌病的影响，还提供了对中国人群中GNE肌病患者的大规模临床和遗传学特征的详细描述。这对于理解GNE肌病的病因和开发治疗策略具有重要意义。

参考文献：

Xing, Y., Zhao, L., Zhao, R. et al. Analysis of the pathogenicity of novel GNE mutations and clinical, pathological, and genetic characteristics of GNE myopathy in Chinese population. Orphanet J Rare Dis20, 161 (2025).