2024 ERN GENTURIS指南：结构性错配修复缺陷综合征的诊断、遗传咨询、监测、生活质量和临床管理

结构性错配修复缺陷综合征（CMMRD）于 25 年前被首次描述，具有极高的终生癌症风险，包括血液系统、脑和胃肠道恶性肿瘤，并与多种非肿瘤特征相关。对该综合征的了解增多，开发了辅助 CMMRD 诊断的新型检测方法。监测方案需要调整，考虑最近评估其有效性的观察性前瞻性研究。描述了对免疫检查点抑制剂的反应以及其他治疗的有效性和毒性。需要更新及合并关于 CMMRD 诊断和临床管理的不同指南，使其成为一份综合指南。欧洲参考网络 GENTURIS 和/或欧洲C4CMMRD联盟的 72 名专家成员和 1 名患者代表根据系统的文献检索和全面的文献综述以及改进的 Delphi 过程，制定了 CMMRD 诊断、遗传咨询、监测、生活质量和临床管理的建议。CMMRD 诊断建议提供检测标准，提出 CMMRD 检测策略，定义 CMMRD 诊断标准。监测建议涵盖每种 CMMRD 相关肿瘤类型，并包含有关开始年龄、频率和监测方式的信息。临床管理建议包括癌症治疗、良性肿瘤或非肿瘤特征的管理以及化学预防。建议还涉及遗传咨询和生活质量。根据现有指南和当前可及数据，我们列出了 82 条建议，以改善欧洲 CMMRD 患者的诊治，使其标准化。这些建议不是规范性的，可能会根据个体决策进行调整。

 背 景 

DNA 错配修复（MMR）系统的主要作用是纠正复制 DNA 聚合酶 Pol ε 和 Pol δ 校对的复制错误。MMR 缺陷是由四个 MMR 基因（MLH1，MIM# 120436；MSH2，MIM# 609309；MSH6，MIM# 600678；PMS2，MIM# 600259）中的任意一个失活引起，导致突变率增加，在多种癌症类型中较常见。这四个基因中任意一个的结构性（以下称为胚系）致病性变异（PV）与涉及多个器官的癌症风险增加有关。MMR 基因胚系杂合 PV 会导致林奇综合征（LS），一种常染色体显性遗传的成人期发病的癌症综合征，主要易患结直肠癌和子宫内膜癌，也可能患其他癌症，发生频率较低。在 LS 癌症中，MMR 缺陷是由第二个等位基因的体细胞失活引起的。结构性 MMR 缺陷（CMMRD）是由一个 MMR 基因的双等位基因胚系 PV 引起的。因此，患有 CMMRD 的个体在所有组织中都缺乏功能性 DNA MMR 系统，而功能性 DNA MMR 系统修复 DNA 复制错误，对于维持基因组稳定性至关重要。有研究提出较高的结构性突变率驱动多个器官系统的肿瘤发生。自 1999 年首次报道两例 CMMRD 病例以来，已经报道了 200 多例患有这种隐性遗传疾病的儿童和年轻成人，提示它是一种独特的早发性癌症易感综合征（OMIM #276300）。

尽管存在衰减型 CMMRD，但在癌症易感综合征中，CMMRD 的癌症风险可能是最高的，癌症最早可在出生后第一年发生。我们回顾了已发表病例，以及来自 C4CMMRD 数据库和最近发表的患者队列的数据（患者可能部分重叠），发现 80-90% 的 CMMRD 患者在 18 岁之前出现第一个肿瘤，大约一半的患者在 10 岁之前出现第一个肿瘤。已知的 CMMRD 相关癌症谱很广，CMMRD 可导致任何癌症类型。最常见的三个癌症组是（i）~40% 的患者诊断为血液系统恶性肿瘤，其中 T 淋巴母细胞淋巴瘤最常见，（ii）~55% 的患者患恶性脑肿瘤，最常见的是高级别胶质瘤，以及（iii）~50% 患者发生结直肠癌和其他 LS 相关肿瘤。大多数患者在十几岁时发展为消化道腺瘤，通常伴有高级别异型增生或（寡）息肉病。CMMRD中较少见的肿瘤类型包括肉瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤。

CMMRD 也与独特的非肿瘤表现有关。最普遍的非肿瘤特征是让人联想到 1 型神经纤维瘤病（NF1）的咖啡牛奶斑，其他色素减退和色素沉着过度的皮肤斑块以及多发性脑发育性静脉异常。MMR 系统还参与免疫球蛋白类别转换重组和体细胞超突变，这是 B 细胞成熟以及免疫球蛋白库多样化和规范所需的两个过程。其缺陷可能导致IgG2/4亚类缺陷、IgA缺陷或更严重的表型。

根据经验数据，如果父母没有亲属关系，CMMRD 出生发生率约为 1/100 万。在具有创始人突变和/或父母近亲关系率较高的人群中，发生率可能要高得多，大约一半的 CMMRD 病例携带 MMR 纯合 PV。超过 60% 的 CMMRD 病例具有 PMS2 双等位基因 PV，超过 20% 具有 MSH6 双等位基因 PV，不到 20% 具有 MLH1 或 MSH2 双等位基因 PV。这些数字反映了这四个 MMR 基因杂合 PV 的估计人群发生率，其中 PMS2 和 MSH6 PV 约为 MLH1 和 MSH2 PV 的 2.5-4 倍。单等位基因 MSH6 和尤其是 PMS2 PV 的外显率远低于 MSH2 和 MLH1 PV，这意味着 CMMRD 患者通常没有 LS 相关癌症家族史。

CMMRD 的诊断需要胚系基因检测来识别致病 MMR PV。为了提供明确的标准来选择儿童或青少年癌症患者进行 CMMRD 检测，欧洲C4CMMRD联盟根据癌症类型、其他非恶性肿瘤、CMMRD 相关非肿瘤特征和家族史制定了评分系统。作为一种罕见的鉴别诊断，CMMRD 检测也适用于疑似散发性 NF1 或 Legius 综合征、检测未发现胚系 NF1 或 SPRED1 PV 的无癌症儿童。目前已开发了几种辅助检测用于评估MMR功能的结构性丧失（CMMRD的病理机制），以及在基因检测结果不确定的情况下用于确认CMMRD。

由于 CMMRD 患者癌症风险高且肿瘤谱广泛，因此需要接受广泛的监测。已经发布了几种监测方案。在观察性前瞻性研究中，这些方案已被证明对脑和消化道肿瘤有效，但对血液系统恶性肿瘤无效。

CMMRD 癌症为 MMR 缺陷型，这塑造了肿瘤分子病理学。MMR 缺陷型癌症具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。它们通常被归类为高突变，通常定义为 TMB ≥10 个突变每兆碱基。主要在 CMMRD 脑肿瘤中，但也在其他肿瘤中，经常发现复制性 DNA 聚合酶 Pol ε 或 Pol δ 核酸外切酶结构域错义 PV 引起的并发聚合酶校对缺陷。这导致 TMB ≥ 100 个突变/兆碱基的超突变肿瘤、特异性突变特征以及 MSI，这种 MSI 无法通过基于经典片段长度分析的 MSI 检测检测到，可以通过为 CMMRD 患者开发的更敏感的 MSI 检测方法检测。高突变和 MMR 缺陷型肿瘤与编码变异的翻译有关，产生肿瘤特异性免疫原性新抗原，使肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）有反应。由此可见，ICI 是治疗 CMMRD 癌症患者的一类有前途的药物，在胃肠道和脑肿瘤中观察到临床反应。MMR 缺陷也导致肿瘤的治疗耐药性，特别是对依赖功能性 MMR 作用机制的化疗。替莫唑胺治疗 MMR 缺陷型脑肿瘤患者的无效性对于 CMMRD 患者尤其值得注意。

指南范围

现有的 CMMRD 诊断和癌症监测指南由两个专家组——欧洲C4CMMRD 联盟和国际复制修复缺陷联盟（IRRDC）以及合作的医疗组织制定。关于 CMMRD 诊断的最新进展，特别是对 CMMRD 临床表型的理解的提高，补充基因检测的可靠且成本相对较低的辅助检测的开发，以及关于癌症监测方案的有效性，需要最新的指南。此外，CMMRD 医疗实践各不相同，目前缺乏有关遗传咨询、生活质量和癌症治疗的专业指南。因此，根据我们目前的知识，ERN GENTURIS 和 C4CMMRD 共同努力，更新了不同的诊断和监测指南，并在一份综合指南中为 CMMRD 患者的临床治疗、生活质量和遗传咨询制定了建议。通过这些指南，我们旨在协助欧洲及其他地区的 CMMRD 患者的临床管理。这些指南不代表也不打算成为诊治的法定标准，它们应该支持临床决策。

 方 法 

成立了 CMMRD 指南小组（GG），由具有专业 CMMRD 管理经验的专门从事临床遗传学、儿童（神经）肿瘤学和血液学、神经外科、（儿童）胃肠病学、放射学、病理学和临床心理学的临床医生，以及专门从事 CMMRD 诊断的（分子）遗传学家组成。GG 的 19 名成员由核心工作组（CWG）领导，该工作组由 8 名成员组成，包括 1 名患者代表。

根据指南的定义范围，PICO（人群、干预、比较、结果）问题由 CWG 制定并经 GG 批准。基于这些 PICO 问题，加泰罗尼亚卫生保健署（AQuAS）使用以下检索词从三个数据库（PubMed、Cinhal 和 Embase）中提取了 332 篇文章：CMMRD [标题/摘要] 或 CMMR-D [标题/摘要] 或“结构性错配修复缺陷” [标题/摘要] 或“体质错配修复缺陷” [标题/摘要] 或“双等位基因错配修复缺陷” [标题/摘要] 或 bMMRD [标题/摘要] 或“错配修复癌症综合征” [标题/摘要]或“OMIM 276300”。使用引文检索选择了另外 20 篇文章。在这 352 篇文章中，有 258 篇被排除在外，因为它们是会议文章，不是用英文写的，没有回答任何感兴趣的问题，没有提到患有 CMMRD 的个体，和/或包含其他参考文献已经包含的数据。AQuAS 在全面的文献综述中总结了其余 94 篇文章。

CWG 成员在文献回顾以及发现的其他文章和他们的专业知识的基础上起草了 CMMRD 诊断、遗传咨询、监测、生活质量和临床管理的建议。这些建议得到了 GG 的批准，然后经过了改进的 Delphi 流程。Delphi 是一种结构化通信技术，大量专家就没有达成共识的主题评估他们的意见。本次的专家包括 CWG 和 GG 的所有成员，以及 CWG 和 GG 共同确定的 53 名外部专家。Delphi 调查包括两轮，其中共识的阈值由同意该建议的调查参与者的多数定义（> 60% 评为“同意”或“完全同意”）。使用 4 点Likert量表（完全不同意、不同意、同意、完全同意）对建议进行评级，并且必须提供评级的理由。即使在第一轮 Delphi 中达到了共识阈值，如果认为从书面回复中可以达成更强的共识，则仍会修改建议。Delphi 调查的主持人提供了专家在每轮调查后的决定的匿名总结，以及他们判断的理由。

与许多罕见病的典型情况一样，这些指南可考虑的同行评议证据量很小，并且来自有限数量的文章，这些文章通常报告个别病例或小系列。为了平衡已发表证据的权重并量化专家经验和知识，我们使用以下量表对建议进行评级：（i）强：专家共识和一致的证据；（ii）中等：专家共识，证据不一致和/或可能支持该建议的新证据，以及（iii）弱：专家多数决定，证据不足。专家共识（整个小组达成的意见或立场）或专家多数决定（小组多数成员达成的意见或立场）是在 CWG 内部审核改进的 Delphi 方法的结果后确定的。

建议以四个文体格式之一书写：应该，应该可能，应该可能不，不应该。应该和不应该：大多数知情的人（考虑过证据的人）会采取这个行动。应该可能和应该可能不：大多数知情的人会采取这个行动，但有相当一部分人不会。

指南的全部详细信息，包括文献检索、参考文献列表和 Delphi 过程，可在 ERN GENTURIS 网站上找到：https://www.genturis.eu/l=eng/Guidelines-and-pathways/Clinical-practice-guidelines.html。

 结 果 

列出了 82 条建议（表 1）。经过两轮 Delphi 后，所有建议达到 68% 至 100%（中位 92）的一致性，其强度分为弱（n = 5）、中等（n = 23）或强（n = 54）。弱和中等建议率高主要是由于缺乏文献数据。

表1

14 条 CMMRD 诊断建议（表 1a）提供了 CMMRD 检测的适应症标准，基于（修订的）C4CMMRD CMMRD 检测适应症标准，适用于儿童/年轻成人癌症患者（表 2）和疑似患有散发性 NF1/Legius 综合征的无癌症儿童，这些儿童基因检测无法确认这些疑似诊断中的任何一个（表3）。这些建议还包括基于儿童癌症患者肿瘤表型的标准（表 1a）。进一步的建议定义了 CMMRD 检测策略，其中可能包括辅助检测（表 4）和 CMMRD 诊断标准（表 5 和图 1）。

表2

表3

表4

表5

图1

12 条遗传咨询建议（表 1b）包括对 CMMRD 患者亲属进行预测性检测，以及对 CMMRD 和 LS 患者伴侣进行产前和胚胎植入前 CMMRD 检测和 MMR 基因检测的建议。

29 条监测建议列于表 1c 和表 6。其中包括 6 条普遍建议（建议 1-5 和 28），6 条通过 MRI 监测脑肿瘤的特定建议，2 条血液系统恶性肿瘤监测建议，8 条胃肠道监测建议和 5 条成年期其他 LS 相关肿瘤（如妇科或泌尿系统肿瘤和乳腺癌）监测建议。此外，2 条建议涉及全身 MRI 在 CMMRD 监测中的地位。所有建议都包含有关监测的起始年龄、频率和方式的信息。

表6

4 条关于生活质量的建议主要涉及心理支持和年龄适应的患者和家人教育（表 1d）。

23 条临床管理建议包括关于恶性肿瘤治疗的普遍建议（包括放疗和干细胞移植；表 1e）。对于高级别胶质瘤、结直肠癌、其他 LS 相关和非 LS 相关恶性肿瘤的 ICI 治疗以及非霍奇金淋巴瘤和白血病的化疗，给出了特定建议。还包括息肉病、低级别胶质瘤、髓母细胞瘤、疑似肿瘤复发和 IgG/A 产生缺陷的管理，肿瘤治疗期间的监测以及使用乙酰水杨酸预防结直肠癌。

 讨 论 

这是第一份综合指南，涉及 CMMRD 诊治的最重要方面，分为五个部分：诊断、遗传咨询、监测、生活质量和临床管理。以前的指南仅关注其中一两个主题，主要是诊断和监测，并且仅在讨论中提到了 CMMRD 诊治的其他方面，例如临床管理、遗传咨询和生活质量。在下文中，提供了给出的建议的证据，并将其与现有 CMMRD 诊断和监测指南中的建议进行了比较。

诊断

检查指征

建议 1-4 和 6 解决了哪些儿童/年轻成人应该进行 CMMRD 检测的问题。这些指南中的建议 1 和 6 基于 C4CMMRD 癌症患者 CMMRD 检测临床适应症指南（表 2）和疑似患有散发性 NF1/Legius 综合征、没有癌症、基因检测未发现 NF1/SPRED1 胚系 PV 的儿童（表 3）。对后一个指南未做修改（表 3），对 C4CMMRD 癌症患者 CMMRD 检测临床适应症指南，即 3 分评分系统（表 2）做了修改，纳入了新知识。具体而言，现在应该对两种肿瘤类型进行不同的命名。T 细胞谱系的 CMMRD 相关非霍奇金淋巴瘤（NHL）主要属于 T 淋巴母细胞淋巴瘤实体。幕上原始神经外胚层肿瘤不再作为特定肿瘤类型存在，以前的 CMMRD 相关脑肿瘤主要属于弥漫性高级别胶质瘤组。此外，在 CMMRD 中常见的大脑多发性发育性静脉异常（DVA，也称为脑静脉血管瘤）作为一个新特征被包括在内，得2分，因为 DVA 在一般儿童人群中很少见（1.6%）。然而需注意，单个 DVA 见于 10% 的 NF1 患者（其中大多数患有低级别或高级别胶质瘤），14% 的患有高级别胶质瘤的林奇综合征患者，6% 的散发性高级别胶质瘤患者，而多发性 DVA见于 83% 的患有高级别胶质瘤（HGG）的 CMMRD 患者，3% 的 NF1 患者，0% 的患有HGG的散发性或Lynch综合征患者。儿童系统性红斑狼疮在一般人群中很少见（发病率<1/25000），而在 200 多例CMMRD患者中有 6 例发生，因此在CMMRD患者中的比例也显著较高。该特征是新包含的，得 1 分。到目前为止，系统应用原始 C4CMMRD 标准的 Gustave Roussy 大学医院未发表的结果表明，将 2 分分配给两个或多个色素沉着过度和/或色素减退的皮肤改变过于包容，导致许多非 CMMRD 患者进行 CMMRD 检测，这往往给患者及其家人带来不必要的焦虑，以及广泛的诊断工作来排除诊断。在修订后的标准中，此特征仅分配了 1 分。然而，NF1 的临床体征和/或 ≥4 个直径超过 1 cm 的色素沉着过度和/或色素减退的皮肤改变仍然得 2 分。注意，在少数 CMMRD 患者中，NF1 表型可能是由血液白细胞中可识别的（合子后）NF1 PV 引起的。因此，对于患有非 NF1 典型恶性肿瘤（例如儿童弥漫性高级别胶质瘤、T 淋巴母细胞淋巴瘤或其他）、基因检测显示（嵌合）NF1 的患者，也应考虑 CMMRD。

最初的C4CMMRD指南被广泛使用，并作为诊断切入点被纳入CMMRD诊断标准国际共识工作组的建议中，该工作组由IRRDC和C4CMMRD以及AACR小儿癌症工作组成员组成。除了 C4CMMRD 指南涵盖的临床特征外，美国结直肠癌多学会工作组建议的 CMMRD 检测标准是 TMB 较高（建议 2）或四个 MMR 蛋白中的一个或多个在肿瘤细胞和非肿瘤细胞中表达缺失（建议 3）。建议 4 适用于胚系全外显子组或全基因组测序检出 MMR 基因杂合（可能）致病性变异的 <18 岁的癌症患者，这些检测在儿童癌症患者中的应用越来越多。鉴于已知难以分析的 PMS2 以及其他 MMR 基因的第二种 PV 可能未通过全外显子组或全基因组测序检出，这样的结果应该需要 CMMRD 诊断检查。

检测策略和诊断标准

最佳 CMMRD 检测策略（建议 7-11）和确定性 CMMRD 诊断标准（建议 12-14）的某些方面在之前的指南中讨论，和/或制定为国际共识工作组建议中提供的诊断标准。与这些早期建议相比，本文的建议存在一些差异。表 4 列出了如果基因检测不确定，可以确认或排除 CMMRD 的辅助检测。相比以前的建议，四个 MMR 蛋白的免疫组化未作为辅助检测包含在此列表中，因为这种方法可能产生假阳性和假阴性结果，不适合确认或排除 CMMRD。一个例外是已故癌症患者满足一项或多项 CMMRD 检测标准，但没有可及的胚系 DNA（建议 14）。尽管如此，建议如果可能，对肿瘤组织中所有四个 MMR 蛋白进行免疫组织化学染色，确定 MMR 蛋白在肿瘤和非肿瘤细胞（包括肿瘤浸润白细胞和/或内皮细胞）中的表达，来获得额外的信息，加强支持或排除 CMMRD 诊断的证据（建议 8）。表 4 中列出的所有辅助检测已在阳性和阴性对照的大型队列中进行了评估。除了 gMSI 检测对 MSH6 相关 CMMRD 不灵敏，所有检测都达到了 100% 的特异性和灵敏度。当基因检测不确定时，任何这些辅助检测（包括 gMSI 检测）的阳性结果都可以确认 CMMRD 诊断，前提是该检测已在实验室进行了全面评估。这与是否存在被国际共识工作组定义为“CMMRD 标志性癌症”的恶性肿瘤无关。在这里，建议对于仅检出一个或没有检出归类为（L）PV 或 VUS 的 MMR 变异的患者，除了阳性辅助检测结果，转录本分析还应显示错误剪接或野生型 MMR 等位基因的表达降低，才做出 CMMRD 诊断（建议 12，表 5，图 1）。与国际共识工作组的建议相比，这里的标准没有区分明确诊断和可能的诊断。他们强调，任何检测策略都应旨在得出明确诊断，确认或排除患者 CMMRD，以及识别致病的 MMR 基因变异（推荐 7）。因此，进行遗传 CMMRD 检测的实验室应能够：（i）提供所有四个 MMR 基因的转录分析，（ii）应用可规避 PMS2 及其假基因 PMS2CL 高同源性导致的潜在诊断陷阱的检测，以及（iii）使用一种或多种经过验证的自建或与其他实验室合作的辅助检测（建议 9-11）。无法确认疑似 CMMRD 诊断的癌症患者可能应该进行胚系 POLE 和 POLD1 核酸外切酶结构域变异检测（建议 13），因为特定的 POLE 胚系杂合 PV，以及 POLE 或 POLD1 胚系杂合 PV 和MMR 基因胚系杂合 PV 的双基因组合已被证明会导致让人联想起 CMMRD 的表型。

遗传咨询

讨论了是否应告知育龄 LS 携带者其后代患 CMMRD 综合征的风险以及在怀孕前对其伴侣进行检测的可能性。这与 PMS2 基因尤其相关，根据结肠癌家族登记处一级亲属的数据，PMS2 PV 携带者在一般人群中的频率为 1/714，由于 PMS2 PV 在杂合状态下的外显率较低，他们可能不会表现为 LS。因此，PMS2 相关 LS 携带者生下 CMMRD 患儿的先验风险估计为 1/2856（1/4 × 1/714），而 PMS2 相关 CMMRD 患者估计为 1/1428（1/2 × 1/714）。在夫妻近亲或具有创始人效应的人群中，这些风险更高。目前，没有关于是否在近亲或创始人效应之外对 Lynch 或 CMMRD 综合征患者的伴侣进行检测的已发表建议。这个问题在 2022 年 11 月于巴黎举行的 C4CMMRD 联盟会议上进行了讨论，但没有达成共识。事实上，这样的建议取决于每个国家基因检测的可及性（费用、处方习惯和获得遗传咨询的机会）。此外，应该考虑到，对伴侣 MMR 基因的完整分析可能会揭示 VUS，使遗传咨询变得复杂，并且全面的 PMS2 分析仍然很复杂，可及性有限。这里给出的建议（建议 9-11）完全依赖于 Delphi 过程，达成了共识，即在非近亲、伴侣不属于具有已知创始人变异的人群或伴侣没有提示 LS 的家族史的情况下，不应向 LS 携带者的伴侣提供 MMR 基因检测。如果存在这三个标准中的任何一个，则应向 LS 携带者的伴侣以及 CMMRD 患者的伴侣提供检测。

监测

普遍认为，CMMRD 患者及其父母应该接受有关与 CMMRD 相关的肿瘤风险以及与主要肿瘤相关的症状的教育。我们建议对 CMMRD 儿童和成人患者每 6 个月进行一次临床检查，并应与 CMMRD 患者和/或其父母讨论更具体监测方式的利弊，以便他们与临床医生一起做出参与监测计划的知情联合决定。更清楚地意识到自己患癌风险高可能会增加心理困扰，尤其是在监测检查前后。此外，在无症状患者中，检查可能发现意义不明的小病变，唯一的管理选择是短间隔的随访监测。由于这类情况可能会增加焦虑，因此在癌症监测和治疗期间随时提供心理肿瘤学支持非常重要（表 1d，建议 2）。

既往 CMMRD 患者的监测方案由 C4CMMRD 联盟、AACR 小儿癌症工作组和美国结直肠癌多学会工作组提供。欧洲C4CMMRD联盟和 IRRDC 对 CMMRD 患者进行的观察性前瞻性研究表明，与未接受监测的 CMMRD 患者相比，接受监测的 CMMRD 患者表现出生存获益。两项研究均表明，对消化道和大脑的监测导致肿瘤的早期发现，支持了所建议的监测措施的有效性。血液系统恶性肿瘤主要是偶然发现和在两次随访检查之间发现。因此，血液系统恶性肿瘤的监测尚未被证明是有效的。考虑到儿童 NHL 的肿瘤生长迅速，筛查需要评估之间间隔较短，应至少每 3 个月进行一次。此外，腹部超声无法发现 T 淋巴母细胞淋巴瘤，这是 CMMRD 中最常见的 NHL 亚型，大多数位于纵隔。不建议定期进行胸部 X 线筛查，因为反复暴露于 X 线具有潜在的基因毒性作用。血细胞计数在骨髓浸润病例中可能有用，在ALL或NHL监测中的价值有限。定期采血检测循环 T 细胞重排可能是早期诊断 T 淋巴母细胞淋巴瘤的潜在选择，但其在 CMMRD 中的有效性尚不清楚，需要在研究中进一步评估。基于这些观察结果和之前讨论的考虑因素，我们建议仅每6个月进行一次临床监测（建议5），与以前的指南相比，我们不建议进行腹部超声或系统性血细胞计数（建议12-13）。

评估先前监测指南的 IRRDC 研究和 C4CMMRD 研究均支持每 6 个月进行一次脑部 MRI。在引入监测计划之前，大多数 CMMRD 患者尚未成年，因此没有评估成人脑肿瘤风险的研究。尽管如此，鉴于其已经密集的监测计划，对 20 岁以上的成人每年进行一次脑成像筛查的建议达成了共识（建议 8）。

所有专家组，包括我们的专家组，都同意消化道内镜检查是有助于早期癌症发现，在进展为癌症前进行息肉切除的最有效干预措施。CMMRD 中腺瘤进展为恶性肿瘤是所有遗传性结直肠癌综合征中最快的之一，因此，监测间隔不应超过 1 年，一旦检测到息肉，频率增加到约 6 个月进行一次（建议 18、20）。鉴于 CMMRD 患者仅 9 岁时就诊断为小肠癌和胃癌，建议视频胶囊内镜检查（VCE）和胃镜监测与结肠镜检查同时开始，从 6 岁开始（建议 15、18、21）。目前，尚无关于小肠 MRI 在 CMMRD 患者中价值的数据，但可以考虑将这项检查与推进式小肠镜相结合，仔细检查壶腹区域，因为小肠肿瘤通常位于近端，VCE 可能漏诊（建议 16）。

CMMRD 中妇科和泌尿道肿瘤的发病率尚不清楚，因为 CMMRD 中大多数这些肿瘤是在大多数 CMMRD 患者未达到的年龄报道的。Delphi 过程中的专家不建议对 CMMRD 患者每年进行一次尿液细胞学和尿液试纸检测，因为其对 LS 患者的益处尚未得到证实（建议 24）。子宫内膜活检也是如此，其造成的疼痛显著增加监测负担。相反，建议进行腹盆腔超声、临床检查和经阴道超声检查（建议 22、25）。

我们认为目前的数据不足以得出关于全身 MRI（WBMRI）有效性的结论。由于 CMMRD 的肿瘤谱不同，WBMRI 的有效性可能不如在更常发生肉瘤的 Li-Fraumeni 综合征中那样。因此，WBMRI 监测作为可选内容包含在建议中，并建议至少提供一次，以发现需要切除或适应性监测的畸形和低级别肿瘤（建议 27-29）。此外，我们鼓励收集有关 WBMRI 的数据，以便评估其在 CMMRD 中的益处。由于脑肿瘤是 CMMRD 患者的主要肿瘤风险，因此 WBMRI 不应取代特异性脑成像。

根据 64 例低级别肿瘤的数据，Durno 等人发现胃肠道肿瘤在 8 年内转化为高级别癌症的累积可能性为 81%，胶质瘤在 6 年内为 100%。因此，我们建议对 CMMRD 患者进行低级别病灶的切除或特异性监测（建议 28）。

临床管理

目前，手术仍然是可切除高级别胶质瘤的主要治疗方法。研究表明，替莫唑胺治疗后复发的胶质母细胞瘤经常表现出高突变表型，具有MMR 缺陷，证实了先前的临床前证据，即 MMR 缺陷是主要的替莫唑胺耐药机制。因此，不再建议将替莫唑胺用于 CMMRD 患者（建议 6）。鉴于 CMMRD 患者对 ICI 的高反应率，应考虑将 ICI 纳入高级别胶质瘤患者的一线治疗（建议 7）。

尽管在体外，MMR 缺陷细胞对巯嘌呤类药物有一定程度的耐受性，但在大量 CMMRD 相关 NHL 中获得的临床数据未显示与散发性 NHL 患者相比，接受当前标准方案治疗的 CMMRD 患者治疗失败的风险较高。CMMRD NHL 和白血病的治疗方法可能与散发病例的治疗方法没有区别（建议 10、12）。此外，造血干细胞移植似乎是可行的（建议 5）。

ICI 已在 MSI 肿瘤中显示出疗效，现在是患有转移性和晚期结直肠癌的 LS 患者的标准治疗。因此，建议 CMMRD 患者 LS 相关癌症的管理遵循为 LS 相关肿瘤患者设计的治疗指南，免疫疗法应用作 具有大、不可切除或转移性结直肠肿瘤的 CMMRD 患者的一线治疗（建议 13-14）。关于这些患者结直肠息肉病管理的决策应考虑几个因素。由于 CMMRD 中腺瘤进展为癌的速度比在其他腺瘤性息肉病综合征中快得多，因此可能需要早期和广泛的手术治疗，例如全结肠切除术。然而，还应该考虑到，在 CMMRD 中（i）多发性息肉的存在很常见，但通常是内镜切除可以控制的数量，（ii）免疫疗法是消化道肿瘤的有效治疗选择，（iii）广泛的结肠手术对这些年轻患者的生活质量有不利影响，以及（iv）这些患者的不良预后主要是由于其他肿瘤，特别是脑肿瘤。综上所述，我们不建议对 CMMRD 患者进行特异性和/或早期消化道手术治疗。尽管CMMRD相关息肉更常表现为高级别异型增生，就像在其他腺瘤性息肉病综合征中一样，但手术决策应主要取决于息肉病是否可以通过内镜控制（建议 17），必要时考虑每6个月进行一次内镜干预（监测建议 18）。

免疫疗法或乙酰水杨酸对息肉病发展的潜在预防作用尚不确定。目前文献中没有足够的证据来建议化学预防，尽管可能应该与 CMMRD 患者讨论乙酰水杨酸预防性治疗的潜在益处和副作用（建议 22）。

考虑到 CMMRD 患者中多发性肿瘤的高发生率，我们建议对同时性肿瘤进行单独取样和分子检测，因为它们可能是不同的实体。癌症监测应在诊断时以及癌症治疗期间和之后进行（建议 18），如果怀疑复发，考虑第二原发疾病而不是复发的可能性，并在初始诊断和复发时对样本进行分子检测以做出准确诊断至关重要（建议 19-20）。

未来研究

由于其罕见性，难以进行 CMMRD 病理学和临床病程研究，需要国际一致努力。因此，未来研究的总体优先事项是维护和扩大患者登记以及围绕 CMMRD 的临床和学术网络。

目前，只有少数回顾性研究可以为不同癌症患者群体中 CMMRD 的发生率提供经验证据。这些研究主要依赖于使用高通量测序方法的 CMMRD 基因诊断，存在一些不确定性。使用可扩展、高度可靠和低成本的辅助检测方法对相关患者队列（儿童高级别胶质瘤或 T 淋巴母细胞淋巴瘤患者，疑似散发性 NF1 的儿童等）进行 CMMRD 前瞻性筛查，应该可以改善频率估计，这将对未来的 CMMRD 诊断指南产生影响。尽管存在更多局限性，但基于肿瘤的分子筛查，例如 MMR 蛋白表达免疫组化分析以及肿瘤突变负荷和突变特征分析，也可用于识别相关患者队列中的 CMMRD 患者。此类研究还将为评估癌症患者 CMMRD 临床适应症标准的灵敏度和特异性奠定基础（表2），以评估其有效性和潜在弱点，从而进行改进。

正如在其他癌症综合征中所看到的那样，影响“家族病例”回顾性研究的确认偏倚，如果不通过专门的统计方法校正，可能会导致对 CMMRD 相关癌症风险的高估。在根据有限的临床和/或家族选择标准招募的癌症患者队列中，进行 CMMRD 分子筛查可能会识别更多的 CMMRD 患者，并提供偏倚较少的 CMMRD 相关癌症风险估计，这可能对未来的诊断和管理指南产生影响。进一步探索 MMR 基因型-表型相关性，包括亚效变异，可能有助于更好的风险分层，提供对 MMR 功能的一般见解，并根据患者的基因型定制未来的建议。

尽管研究表明，在 CMMRD 中进行癌症监测可以提高生存率，但需要进一步评估其有效性和影响。特别是，需要在前瞻性研究中评估 WBMRI 的临床效用。由于监测和治疗的进展，CMMRD 患者总生存率提高，意味着更多的患者将达到更高的年龄。这对我们对 CMMRD 表型及其管理的了解都有影响。特别是，CMMRD 癌症谱可能因年龄而变化，可能需要相应地调整监测方案。目前缺乏关于监测干预的可接受性和心理影响以及长期依从性的研究。

CMMRD 癌症风险也可以通过预防来管理。基于免疫的预防可能为 CMMRD 癌症预防提供一种新的方法。已基于与人类 MMR 缺陷癌症相关的移码肽开发了疫苗，在 I/IIa 期临床试验中被证明是安全的，并诱导免疫反应。因此，未来可以探索用移码肽新抗原为 CMMRD 患者接种疫苗。或者，在 CAPP2 随机对照试验中，每日使用乙酰水杨酸可使 LS 携带者结直肠癌发病率降低约一半，可能对 CMMRD 患者有益。然而，目前没有强烈的证据支持乙酰水杨酸或其他非甾体抗炎药可降低 CMMRD 的癌症发病率，需要进一步研究。

CMMRD 肿瘤中 MMR 功能的丧失使它们对某些化疗耐药，而对 ICI 敏感。因此，CMMRD 肿瘤可能需要特定的治疗。治疗耐药机制也需要探索。该领域的研究正在进行中，我们的了解正在迅速变化。ICI 反应的潜在生物标志物包括 TMB（较高的 TMB 可预测 MMR 缺陷型转移性结直肠癌的阳性 ICI 反应），以及肿瘤内免疫活性评估（Immunoscore®）。需要研究不同 CMMRD 肿瘤背景下 ICI 反应和耐药的生物标志物。

对 CMMRD 肿瘤发生通路的研究将提高我们对 CMMRD 表型的了解，使我们能够优化管理。肿瘤组织的系统生物样本库有助于回答这些问题。模型系统，如细胞系、类器官和小鼠，也会有所帮助。

 总 结 

虽然这些指南主要面向遗传学家和儿童血液肿瘤学家，但其他医生、患者或其他相关方也可以使用。此处给出的建议用于特定临床环境下基于系统评估证据支持决策。虽然这些临床指南基于最新发表的证据，但每个人的诊治仍然主要由其专业医疗人员负责。诊治决定应始终基于每位患者的需求、偏好和情况。这些临床指南应支持临床决策，但不能取代临床专业人员。

参考文献：

Colas, C., Guerrini-Rousseau, L., Suerink, M. et al. ERN GENTURIS guidelines on constitutional mismatch repair deficiency diagnosis, genetic counselling, surveillance, quality of life, and clinical management. Eur J Hum Genet (2024). https://doi.org/10.1038/s41431-024-01708-6