乳腺癌CTIT的早期预防，最新共识这么推荐

抗体药物偶联物（ADC）将单克隆抗体的选择性与有效载荷的细胞杀伤特性合二为一，具有高度靶向性，改变了人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局^[1]。德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向HER2的新一代ADC，不仅可以大幅改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存，还可以使HER2低表达晚期乳腺癌患者从HER2靶向治疗中获益,已被国家药品监督管理局批准用于治疗HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者。肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是ADC治疗过程中常见的并发症，今年，《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》^[2]重磅发布，其中关于CTIT有哪些推荐？为此，梅斯医学特别邀请空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科李南林教授，为我们解读这些热点问题，现将采访内容整理成文，以飨读者。

Q1：作为新一代ADC，T-DXd治疗乳腺癌中CTIT发生率如何，如何治疗和预防？

李南林教授：作为新一代的ADC，T-DXd也就是DS8201在上市前已经积累了很多临床研究数据。DB03研究是一项头对头比较DS8201与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性的III期临床研究，结果显示，DS8201治疗中CTIT总体发生率为25%，≥3级CTIT发生率为8%；亚洲人群中CTIT发生率相对较高，为33.3%，≥3级CTIT发生率为11.6%。DB04研究聚焦HER2低表达的乳腺癌患者，结果显示，在这个人群中，DS8201治疗过程中CTIT发生率为23.7%，≥3级CTIT发生率为5.1%；亚洲人群表现出的数据依旧比全球数据要高，CTIT发生率为33.3%，≥3级CTIT发生率为8.8%。关于CTIT的治疗，《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》中有着明确推荐：(1)使用T-DXd发生3级CTIT，若恢复时间≤7d，可以恢复后维持原剂量继续治疗；若恢复时间＞7d，在恢复后需降低1个剂量水平继续治疗。(2)使用T-DXd发生4级血小板减少不良事件时，待恢复后需降低1个剂量水平继续用药。(3)出现≥2级血小板减少不良事件时，应给予重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗，必要时输注血小板。在预防方面，对于使用T-DXd发生≥3级血小板减少不良事件的患者，在下个治疗周期可以预防性使用rhTPO。

Q2：作为同为ADC的T-DM1，也已经被纳入国家医保，与新一代ADC的T-DXd相比不良反应发生率有何区别，两种药物的CTIT临床处理又是怎样的？

李南林教授：T-DM1是第一个上市的ADC，已经纳入了国家医保，也是临床上使用频率很高的药物，不过T-DM1相关CTIT的发生率相比T-DXd要更高。根据DB03研究，T-DXd的总体表现与既往大体一致，未观察到新的不良事件。T-DXd治疗组和T-DM1治疗组任意级别治疗相关不良事件（TEAEs）、≥3级TEAEs、严重TEAEs的发生率均相当。T-DXd组中有16.7%的患者出现药物相关间质性肺病/非感染性肺炎，而T-DM1组为3.4%，这种不良事件在后疫情时代更应该引起重视，尤其是老年患者，应高度关注间质性肺炎的发生。药物相关的间质性肺病（ILD）或肺炎多为1～2级，大多数患者在数据截止时已恢复，未见4～5级不良事件。正如前面提到，血小板减少症是接受T-DM1治疗患者最常见的药物不良反应，在亚洲人群中发生率更高。《中国乳腺癌靶向治疗药物安全管理》中提到，亚洲人群中T-DM1 1-4级血小板减少症发生率为53%-70%，3-4级血小板减少症发生率为30-45%；但相对于T-DM1，T-DXd引起血小板减少的不良事件相对较少，仅为25%。一般认为ADC类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似。如T-DM1通过Fc受体介导的内化作用进入巨核细胞前体细胞内，释放细胞毒成分DM1，影响巨核细胞的分化成熟，从而抑制血小板的分化，但不影响成熟血小板的功能。在临床上，不同ADC引起的CTIT处理其实是相似的，《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》中提到，在ADC治疗期间，应常规监测血小板计数。绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。在血小板计数≤10×10⁹/L时可以输注血小板并采取促血小板生成治疗，包括：①在血小板减少≥２级时给予重组人血小板生成素（rhTPO）；②血小板减少≥２级时给予重组人白介素-11（rhIL-11）；③rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治疗前将血小板计数恢复到≤１级时，可使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。此外，根据《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》推荐，rhTPO是目前国内最常用的一类促血小板生长因子，可以减轻化疗后血小板计数下降的程度。总之，在临床上如何正确识别并管理血小板减少，合理应用rhTPO等促血小板生成药物是非常重要的。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向HER2的新一代抗体药物偶联物（ADC），可用于治疗HER2阳性及HER2低表达的晚期乳腺癌患者。肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是ADC治疗过程中常见的并发症，且亚洲人群中发生率相对较高，可导致出血、药物剂量强度降低及治疗时间延迟，增加不良预后风险，在临床工作中应给予高度重视。不同ADC引起的CTIT处理是相似的，除了常规监测血小板计数，还应在有指征时及时输注血小板或予以rhTPO等促血小板生成药物进行治疗。