Nature Medicine：难治性胃肠道肿瘤患者的福音：新型免疫疗法临床试验取得积极进展

引言

想象一下，当癌症的阴影笼罩，尤其是在治疗手段相对有限的转移性胃肠道肿瘤面前，患者和家属的心情是何等沉重。曾经被寄予厚望的免疫疗法，在这类顽固的癌症面前也常常显得力不从心。难道我们真的束手无策了吗？

4月1日一项发表在《Nature Medicine》的突破性研究“Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial”，为我们带来了全新的希望之光。研究人员另辟蹊径，没有采用传统的“广撒网”式免疫激活，而是将目光聚焦于肿瘤细胞独有的“身份证”——新抗原（neoantigen）。他们从患者自身的免疫细胞中，精挑细选出能够精准识别这些“身份证”的“特种部队”——新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞（SEL-TILs）。

更令人振奋的是，在针对91名难治性胃肠道肿瘤患者的临床试验中，这种“特种部队”展现出了令人惊喜的潜力。尤其当它们与另一种免疫疗法“强强联手”时，更是让一部分患者的肿瘤显著缩小，甚至消失！

免疫疗法遭遇“瓶颈”：胃肠道肿瘤的特殊挑战

虽然免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）等免疫疗法在多种癌症中取得了显著的疗效，但胃肠道肿瘤却常常表现出对免疫治疗的抵抗。这主要是因为胃肠道肿瘤具有独特的肿瘤微环境（tumor microenvironment），其中复杂的免疫抑制机制使得免疫细胞难以有效地浸润和杀伤癌细胞。此外，不同类型的胃肠道肿瘤，如结直肠癌、胃癌、食管癌等，在基因突变谱、免疫细胞组成等方面存在显著差异，这也增加了开发通用有效免疫疗法的难度。既往研究中，采用未经选择的自体肿瘤浸润淋巴细胞（unselected autologous tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）治疗转移性胃肠道肿瘤的尝试均未能观察到明显的临床反应，这使得研究人员开始思考更加精准的免疫治疗策略。

“特种部队”精准出击：新抗原特异性TILs的治疗潜力

为了克服传统免疫疗法的局限性，研究人员将目光投向了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs）。TILs是存在于肿瘤组织中的免疫细胞，它们天然具有识别和杀伤癌细胞的潜力。然而，并非所有的TILs都具有相同的抗肿瘤活性。为了提高治疗的精准性和有效性，研究团队创新性地提出了“新抗原特异性TILs”的概念。新抗原（neoantigen）是肿瘤细胞由于基因突变而产生的独特蛋白质片段，这些片段在正常细胞中并不存在，因此可以被免疫系统特异性地识别为“异己”成分。研究人员推测，通过筛选和扩增那些能够特异性识别患者肿瘤新抗原的TILs（即SEL-TILs），再将其回输到患者体内，就能够实现更精准、更有效的肿瘤杀伤。

临床试验初显成效：SEL-TILs单药治疗的初步探索

为了验证SEL-TILs疗法的可行性和疗效，研究团队进行了一项单臂II期临床试验。该试验纳入了91名患有治疗难治性错配修复完整型（mismatch repair proficient）转移性胃肠道肿瘤的患者。这些患者此前均接受过多种标准化治疗方案，但病情仍然进展，属于临床上的难治病例。试验分为三个阶段进行。在最初的探索阶段（pilot phase），研究人员对18名患者采用了传统的、未经选择的TILs疗法，结果显示，没有患者达到客观缓解（objective response），这与之前的研究结果一致。随后，研究人员开始采用SEL-TILs疗法，对39名患者进行了治疗。结果显示，有3名患者达到了客观缓解，客观缓解率（objective response rate, ORR）为7.7%（95% CI ：2.7-20.3）。这表明，即使是对于难治性的胃肠道肿瘤，经过新抗原筛选的TILs也能够展现出一定的抗肿瘤活性。

联合免疫检查点抑制剂：疗效显著提升的策略

在观察到SEL-TILs单药治疗的初步疗效后，研究人员进一步分析了输注的TILs的特征。他们发现，这些TILs上高表达程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）。PD-1是一种重要的免疫检查点分子，它的主要功能是抑制T细胞的活性，防止过度免疫反应。然而，在肿瘤微环境中，癌细胞常常会利用PD-1通路来逃避免疫细胞的攻击。因此，研究人员推测，如果能够在使用SEL-TILs的同时阻断PD-1通路，可能会进一步增强TILs的抗肿瘤活性。基于这一思路，研究团队在后续的试验中加入了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）。在这一联合治疗方案（SEL-TIL + P）中，共有34名患者接受了治疗。结果令人惊喜，8名患者达到了客观缓解，客观缓解率显著提高。这一数据有力地证明了SEL-TILs联合免疫检查点抑制剂在治疗难治性胃肠道肿瘤方面的巨大潜力。

深入探索治疗机制：基因表达谱分析揭示潜在生物标志物

为了更深入地理解SEL-TILs疗法的治疗机制，研究人员对患者的肿瘤组织和输注的TILs进行了详细的基因表达谱分析。他们利用Ingenuity Pathway Analysis (IPA)方法，对SEL-TIL + P治疗组中与治疗反应相关的差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）进行了分析。结果显示，一些特定的信号通路与患者的治疗反应密切相关。例如，研究人员识别出了顶级的反应相关通路和非反应相关通路，这些通路可能在预测患者对治疗的反应方面发挥重要作用。此外，研究人员还对SEL-TIL组的肿瘤RNA进行了聚类分析，并将其与患者的治疗反应联系起来。通过对SEL-TIL + P治疗组TIL收获病灶内的DEGs进行IPA分析，他们识别出了前10个与反应相关和非反应相关的通路，这些通路通过显著的z评分进行排序，并根据其富集在应答者还是非应答者中进行编码。这些分子层面的研究不仅有助于我们理解SEL-TILs疗法的作用机制，还有望发现预测治疗效果的潜在生物标志物（biomarkers），从而更好地指导临床实践。

个性化免疫治疗的新时代

这项研究的成功，标志着在难治性胃肠道肿瘤的治疗领域取得了一项重要的突破。它首次证明了新抗原特异性TILs疗法在这一类患者中的可行性和潜在疗效，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时，疗效得到了显著增强。这项研究为我们描绘了未来肿瘤免疫治疗的蓝图——更加精准化、个性化。通过深入了解每位患者肿瘤的独特新抗原谱，并选择性地扩增能够识别这些新抗原的TILs，我们可以为患者量身定制更有效的免疫治疗方案。

当然，这项研究仍处于早期阶段，样本量相对较小，还需要更大规模的临床试验来进一步验证其疗效和安全性。未来还需要优化SEL-TILs的筛选和扩增技术：

如何更高效、更快速地获得高质量的SEL-TILs，是未来需要重点研究的方向。

探索更优的联合治疗策略：除了PD-1抑制剂外，是否可以与其他免疫疗法或传统疗法进行更有效的联合，以进一步提高疗效？

寻找更可靠的预测性生物标志物：通过基因组学、免疫组学等多种手段，寻找能够准确预测患者对SEL-TILs疗法反应的生物标志物，有助于更精准地选择合适的患者。

拓展SEL-TILs疗法的应用范围：除了胃肠道肿瘤外，SEL-TILs疗法是否也适用于其他类型的实体肿瘤？

总而言之，这项研究为难治性胃肠道肿瘤患者带来了新的希望。虽然距离临床广泛应用还有一段路要走，但它无疑为肿瘤免疫治疗领域注入了新的活力，并引领我们朝着更加精准、更加有效的个性化癌症治疗时代迈进。

让我们共同期待未来在肿瘤免疫治疗领域取得更多突破性的进展，为更多癌症患者带来福音。

参考文献

Lowery FJ, Goff SL, Gasmi B, Parkhurst MR, Ratnam NM, Halas HK, Shelton TE, Langhan MM, Bhasin A, Dinerman AJ, Dulemba V, Goldlust IS, Gustafson AM, Hakim AA, Hitscherich KJ, Kenney LM, Levy L, Rault-Wang JG, Bera A, Ray S, Seavey CD, Hoang CD, Hernandez JM, Gartner JJ, Sindiri S, Prickett TD, McIntyre LS, Krishna S, Robbins PF, Klemen ND, Kwong MLM, Yang JC, Rosenberg SA. Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial. Nat Med. 2025 Apr 1. doi: 10.1038/s41591-025-03627-5. Epub ahead of print. PMID: 40169866.