四川大学聂宇团队《自然·通讯》：杂化脂质复合物通过自噬/RhoA 信号通路诱导细胞骨架重塑增强抗癌基因治疗

基因治疗在预防和治疗遗传疾病、难治性疾病及传染病方面展现出巨大潜力，特别是在COVID-19大流行中，mRNA疫苗的应用为公共卫生做出重要贡献。基因治疗产品和临床试验的快速增长表明其发展前景。由于需要多个胞内运输步骤并且入核表达，将质粒 DNA （pDNA） 高效递送到实体瘤仍然是一个重大挑战。尽管脂质纳米颗粒（LNP）作为非病毒载体已在mRNA和siRNA递送中表现出优越性，但其在pDNA转染中的应用仍未达到病毒载体的效率。合理设计高效质粒DNA（pDNA）递送系统依然面临挑战。

近期，四川大学生物医学工程学院/国家生物医学材料工程技术研究中心聂宇/金蓉蓉团队研发了一种模拟病毒利用细胞骨架作为“高速电梯”策略的杂化脂质纳米颗粒，可通过“由外而内”的机械信号和“由内而外”的生化信号诱导细胞骨架重排，增强胞内递送和胞间转胞吞，从而增强实体瘤中的渗透，极大的提高pDNA的体内转染效率（图1）。相关工作以“The hybrid lipoplex induces cytoskeletal rearrangement via autophagy/RhoA signaling pathway for enhanced anticancer gene therapy”为题发表在Nature Communications。

该研究设计富含精氨酸的阳离子脂质肽、透明质酸衍生物包被的金纳米颗粒和 pDNA 组成杂化脂质纳米颗粒RLS/HS@Au。通过掺入无机金纳米颗粒使得杂化脂质复合物具有更高的机械强度，产生的机械信号随后引起内部细胞骨架重塑（图2）。杂化脂质复合物表现出更快更高的细胞摄取，具有优异的溶酶体逃逸及入核能力，并最终获得更优异的转染效率（图3）。杂化脂质复合物通过减少自噬体的形成以及干扰溶酶体的降解能力抑制自噬通量，进而引起GTP-RhoA的质膜定位增加，驱动大量肌动蛋白聚合引起细胞骨架重塑。（图4）。细胞骨架重塑增强了杂化脂质复合物在肿瘤组织内细胞间渗透及血管的外渗，静脉注射后杂化脂质复合物在实体瘤中的体内转染和生物分布也有提升（图5）。用RLS/HS@Au 共同递送p53质粒和MDM2抑制剂SP141，在体外具有显著的协同抗肿瘤效能，对异种移植肝癌肿瘤可达到90%的抑制率，对A549肺癌小鼠模型抑制率约为86%（图6）。

四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心/生物医学工程学院聂宇研究员和金蓉蓉副研究员为论文通讯作者，胡雪依博士和王一醇博士为共同第一作者，研究受到中山大学附属第三医院纳米医学中心帅心涛教授的指导和帮助。此外，本研究得到了国家自然科学基金、中德科学中心合作交流项目、四川省科技计划项目、成都市科技计划项目，四川大学华西口腔医院跨学科创新项目的支持。

图1杂化脂质复合物通过“由外而内”的机械信号传导（“更硬”的HS@Au）和“由内而外”的生化信号传导（自噬/RhoA 通路）诱导细胞骨架重排进而增强 pDNA 递送，最后通过靶向 p53-MDM2 通路显示出优异的协同抗肿瘤效力。

图2杂化脂质复合物（RLS/HS@Au）的制备、物理化学表征和细胞骨架重塑功能

图3 杂化脂质复合物RLS/HS@Au的细胞转染和胞内运输过程

图4杂化脂质复合物重塑细胞骨架的机制探索（自噬/RhoA信号传导）

图5 杂化脂质复合物RLS/HS@Au的肿瘤渗透、体内基因转染与分布

图6 杂化脂质复合物(RLS/HS@Au/SP141/p53)在HepG2和A549荷瘤裸鼠中的抗癌疗效

【作者和课题组简介】

四川大学聂宇研究员：四川省杰出青年科技人才，四川省学术和技术带头人，专注微纳仿生生物材料设计在基因递送、肿瘤治疗和组织再生方面的研究和开发应用。在Nature Communications, Advanced Materials, ACS Nano, Advanced Science, Advanced Drug Delivery Reviews, Biomaterials等期刊发表SCI论文50余篇，H因子31，发明专利21项，参与多部生物材料专著编写；创建“中-德科学家合作研究组”平台。目前担任Pharmaceutical Nanotechnology副主编、Acta Pharmaceutica Sinica B 青年编委、Chinese Chemical letters青年编委、Asian Journal of Pharmaceutical Sciences青年编委，担任国家药品监督管理局医疗器械技术评审专家、中国专利审查技术专家、中国生物材料学会分委会委员、四川省生物医学工程学会理事、四川省药学会专委会委员等。

课题组主页：
https://www.x-mol.com/groups/Nie_Yu

四川大学金蓉蓉副研究员：四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心/生物医学工程学院硕士研究生导师。长期从事诊疗一体化磁共振探针的设计合成、生物安全性评价及临床转化应用，共发表SCI论文50余篇，文章他引次数1800余次，H因子23。授权国内外发明专利13项，参与3部生物材料专著编写。主持多项国家级、省部级及校企合作项目。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-55727-4#Sec2