重医附一院黄伟团队《ACS ML》：抗衰老生物材料的新前沿

人口老龄化不仅是一个全球性的社会趋势，更是一个健康问题。据流行病学研究显示，全球60岁及以上的人口占比已达11%，并预计到2050年将增至22%。

随着平均寿命的延长，各种与年龄相关的疾病的发病率也在不断上升，这些疾病一方面反映了生活水平提高和医疗技术进步的同时带来一系列长寿效应，这也对医疗资源的需求和经济负担提出了更高的要求。

在这一背景下，抗细胞衰老研究成为生物医学领域的热点，生物材料在这一领域展现出新的趋势和潜力。与传统的抗衰策略相比，生物材料可以针对不同组织的衰老特征进行个性化定制，作为药物递送载体增强靶向性，并可以通过直接递送和调节细胞微环境等单一或多种策略相结合影响细胞衰老过程。

2024年11月20日，重庆医科大学附属第一医院骨科黄伟主任团队在ACS Materials letters期刊上发表了一篇名为：Combating Cellular Aging: Frontiers in Biomaterials and Therapies的综述。该综述详细介绍了细胞衰老的生物学机制及其与年龄相关疾病的联系、生物材料在调控细胞微环境和促进组织再生中的作用、以及将生物材料与药物递送系统结合以实现精准治疗的各种策略。此外，综述还讨论了多模态生物材料在模拟复杂生物环境中的潜力，以及在构建人工组织和器官方面的最新突破。最后，文章探讨了生物材料在抗细胞衰老领域面临的挑战，包括材料的生物相容性、长期稳定性以及临床转化的可行性，并提出了可能的解决方案和未来的研究方向。

【文章要点】

一、与细胞衰老相关的年龄性疾病

多种疾病与细胞衰老强相关，如阿尔茨海默病（AD）、冠状动脉疾病（CHD）、2型糖尿病、特发性肺纤维化（IPF）、肌肉减少症、骨关节炎（OA）、骨质疏松症和肌少症等。细胞衰老参与到各种疾病中，虽然他们具有相似的生物学特征，但不同的器官，不同的组织具有不同的特点与病理生理过程，能选择的材料到达局部组织发挥功能的方式也不尽相同。这些“个性化”的细胞衰老特点可能是未来抗细胞衰老策略精准化的重要方式和有效的潜在治疗靶点。

二、细胞衰老机制与标志物

衰老细胞拥有一系列独特的生物学标志和特征，它们不仅表征着细胞衰老的状态，而且在衰老过程中扮演关键角色，这些生物学进程是抗细胞衰老材料发挥作用的重要途径，也是设计抗衰策略的关键点。这些特征主要包括线粒体功能障碍，氧化与抗氧化失衡，细胞内及局部微环境变化以及表观遗传学的改变。通过对这些生理病理过程的影响可以显著改善细胞衰老的进程。而细胞衰老标志物也是抗细胞衰老生物领域研究中至关重要的一部分。虽然衰老细胞具有许多细胞行为的改变，但通常生物材料难以直接识别这些行为，因此通过对这一过程中的物质，也就是标志物进行反应可以达到精准的靶向作用。这些标志物包括细胞周期停滞相关标志、细胞表面分子的改变、细胞内的DNA损伤、蛋白质质量控制机制的衰退、以及炎症因子的增加等。通过深入了解这些标志物，可以更精准地靶向衰老细胞，从而开发出更有效的抗衰老疗法。

图1：人体各个组织和器官中与衰老相关的疾病以及细胞衰老的特征和标志物

三、抗衰生物材料

抗衰生物材料的研究涉及多种类型的材料，主要包括水凝胶、纳米材料和细胞外囊泡（EVs）。生物材料既可以可以做到将抗细胞衰老药物向细胞内药物递送，也可以利用一支架以及凝胶类材料实现对细胞外微环境的调控，即通过胞内和胞外，均可以抗细胞衰老作用。而目前所有的抗细胞衰老生物材料的构建策略主要可以分为三类，包括利用通过表观遗传学时钟相关基因的调控实现细胞衰老的“Reverse”，通过针对性去除衰老细胞的方式及“Eliminate”以及通过各类药物与生物活性成分和微环境的调控作用，对细胞进行细胞衰老改善的“Improve”。不同组织和细胞类型的衰老机制各异，并且也不存在万金油式的策略，因此，治疗方法需要针对特定的衰老机制和病理条件进行量身定制。在这方面，生物材料的多样性和可定制性提供了独特的优势。它们在抗细胞衰老领域中展现出巨大的潜力，可以通过不同的机制来延缓或逆转细胞衰老，以及治疗与衰老相关的疾病。不同的材料可以单独发挥作用，也可以相互结合弥补一些缺点，有效提高其抗衰老作用。

1. 抗衰水凝胶材料

水凝胶是由亲水性大分子构成的三维网络结构，具有良好的生物相容性和可调控性。在抗细胞衰老领域，水凝胶可以作为药物输送系统，还可以提供适宜的微环境促进细胞“年轻化”。水凝胶的物理性质如硬度、孔隙大小、粘弹性等可以按需设计，使其在生物支架、药物输送和伤口敷料等方面有广泛应用。

2. 抗衰纳米材料

纳米材料具有独特的物理化学性质，尺寸通常在1-100纳米之间。它们的高比表面积增强了药物载荷效率，且尺寸效应导致其与块体材料相比具有不同的物理、化学和生物效应。一些纳米材料本身对细胞衰老具有一定的调控作用，包括调节信号通路或者本身作为一类基本组分，参与一些蛋白的形成发挥抗细胞衰老作用。另一方面， 纳米材料可以作为药物和核酸的载体，改善药物的生物利用度，减少副作用，增强稳定性和溶解性，促进跨膜运输，并延长循环时间。此外，纳米材料还可以通过模拟酶的功能，以及通过光热效应等物理机制来减轻细胞衰老并在衰老相关疾病的诊断等方面也发挥着许多作用。

3. 抗衰细胞外囊泡材料

细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的包含蛋白质、脂质和核酸等生物分子的囊泡结构，它们在细胞间通信和物质运输中起着关键作用。EVs可以作为天然的生物材料，用于抗衰治疗，尤其是干细胞来源的EVs，已被证明具有显著的抗衰特性。另一方面，细胞囊泡除了可以由天然细胞分泌，如植物细胞、动物细胞以及人体细胞，也可以通过挤出等方式构建人工囊泡，作为可靠的生物载体。

图2：构建抗衰生物材料的主要策略

【全文总结】

尽管抗衰生物材料的研究取得了一定的进展，但仍面临一些挑战，包括提高材料的疗效和安全性，以及开发针对复杂衰老过程的多策略方法。大多数策略通常只针对一个或几个涉及细胞衰老的生物过程。然而，衰老是一个整体的过程。虽然可以通过影响特定的过程来发挥抗衰老的作用，但结合各种抗衰老策略，专注于整体情况，将对未来对抗细胞衰老的进展至关重要。未来的研究需要进一步探索这些材料的作用机制，并在临床应用中进行验证。

重庆医科大学附属第一医院刘森睿博士、牟峻宇博士、赵辰主治医师为共同第一作者；黄伟教授、廖军义副研究员、雷一霆主治医师为共同通讯作者。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmaterialslett.4c02108