再发Cell！周斌团队建立体内细胞衰老的谱系示踪及功能研究技术

细胞衰老在衰老、再生和疾病中起着关键作用；然而，辨别其在不同细胞类型中对这些生物过程的贡献的能力仍然有限。

2024年10月4日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队在Cell 在线发表题为“Identifying specific functional roles for senescence across cell types”的研究论文，该研究创建了一个由三个p16^Ink4a相关的交叉遗传系统组成的体内遗传工具箱(Sn-pTracer、Sn-cTracer及Sn-gTracer)。

以肝损伤和修复为例，该研究发现巨噬细胞和内皮细胞(ECs)代表了不同的衰老细胞群，在肝纤维化和修复过程中具有不同的命运和功能。值得注意的是，清除p16^Ink4a+巨噬细胞可显著减轻肝细胞损伤，而清除p16^Ink4a+ ECs可加重肝损伤。此外，通过Kdr过表达靶向重编程p16^Ink4a+ ECs可显著减少肝纤维化。这项研究阐明了p16^Ink4a+细胞的功能多样性，并为未来开发细胞类型特异性的衰老疗法提供了见解。

另外，2024年4月4日，国科大杭州高等研究院/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队在Cell 在线发表题为“Tracing the origin of alveolar stem cells in lung repair and regeneration”的研究论文，该研究引入了一种双重组酶介导的交叉遗传谱系追踪方法，能够在肺稳态、损伤和修复过程中精确研究AT2细胞的起源。该研究发现AT1细胞处于终末分化状态，在肺损伤和修复后不向AT2细胞分化。club细胞、细支气管肺泡干细胞(BASCs)和现有的AT2细胞的独特而同时的标记揭示了它们在损伤后对AT2细胞的确切贡献。在机制上，Notch信号抑制促进BASCs，但在肺修复过程中损害club细胞产生AT2细胞的能力。这种交叉遗传谱系追踪策略具有更高的精度，使得能够阐明各种上皮细胞类型在损伤后肺泡再生中的生理作用。

细胞衰老最初是由Leonard Hayflick及其同事在1961年描述的，它在多种生理和病理过程中起着至关重要的作用，包括胚胎发育、癌症、衰老和多种其他疾病。细胞衰老是由内源性或外源性应激引起的一种特殊状态。它具有多种特征，包括细胞周期阻滞，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂蛋白(如p16^Ink4a和p21^CIP1)的表达，衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性，衰老相关分泌表型(SASP)，包括一组趋化因子，白细胞介素(ILs)，生长因子或组织重塑蛋白酶。能够选择性地靶向体内的衰老细胞对于确定它们在衰老和各种病理条件中的机制作用至关重要。

p16^Ink4a是目前广泛应用于细胞衰老研究的标志物之一，在抑制CDK4/6、限制细胞周期G1期向S期进展等方面发挥着突出作用。许多研究利用p16^Ink4a启动子的激活来鉴定体内细胞衰老，从而产生了多个基因工程p16^Ink4a相关的小鼠模型。p16^Ink4a的表达在年轻和健康组织中基本上是检测不到的，但p16^Ink4a+细胞在许多衰老或病变组织中积累。

通过遗传或药理学手段(衰老剂)消除p16^Ink4a+细胞可延长类早衰小鼠的寿命，减轻生理性衰老小鼠的年龄相关表型，并改善各种疾病，包括心脏肥大、造血系统早衰、动脉粥样硬化、纤维化肺病、创伤后骨关节炎、骨质疏松、神经精神疾病、tau依赖性阿尔茨海默病、糖尿病、肝脂肪变性和肿瘤发生。然而，一些研究表明，衰老细胞在某些情况下可能有有益的作用。例如，衰老监测促进肿瘤抑制，衰老细胞在胚胎发育中具有有益作用，有助于伤口愈合，促进毛发生长，支持β细胞功能，减轻肺动脉高压，促进肺再生，防止受损造血干细胞(HSCs)的激活，并促进细胞重编程。

文章模式图（图源自Cell ）

不同细胞类型的细胞衰老在多大程度上可能在衰老、疾病和再生中具有不同的生理或病理功能尚不清楚。目前的遗传策略非特异性地针对所有衰老细胞，无论细胞类型如何，这使得细胞类型特异性的机制和衰老的病理生理作用尚不清楚。该研究建立了一个双重组酶介导的遗传系统，可以精确靶向细胞类型特异性细胞衰老。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌课题组副研究员赵欢、博士生刘子鑫和博士生陈惠为该论文共同第一作者。周斌研究员为该论文通讯作者。该研究得到瑞士诺华制药的Jan Tchorz博士、江南大学的马鑫教授、阿斯利康的Qing-Dong Wang博士、上海动物中心的沈如凌博士、南模生物的孙瑞林博士和王津津博士、勃林格殷格翰公司的Markus Werner, Michael Meister, Stefan Kauschk等支持和帮助，以及分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台及中国科学院上海营养与健康研究所细胞分析技术平台的大力支持。该工作得到中国科学院、基金委、科技部、上海市科委、新基石科学基金会等支持。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01069-9