慢性乙型肝炎治疗，这三类患者能迎来新机遇？

2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出，到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标。若想实现WHO提出的目标，需要全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎新发病例减少90%，死亡降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%。近年来，越来越多的研究均证明，扩大慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)抗病毒治疗指征的重要性。

在中华医学会肝病学分会肝硬化诊疗技术直通车系列会议上，北京大学医学部的庄辉院士对《慢性乙型肝炎治疗还能再扩大吗》这一话题进行了报告。肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。

根据2020年全国乙型肝炎流行病学调查结果[1]和2022年版慢性乙型肝炎防治指南[2]推算，我国共有慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者7500万。其中超过30岁HBV感染者6900万(92%)，小于30岁的HBV感染者600万。

在小于30岁的HBV感染者中，符合目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治疗标准的有150万例。也就是说，目前有450万例CHB患者不符合治疗标准。还能不能扩大CHB的治疗，主要针对的就是这450万例患者。

➤ 降低 ALT 治疗阈值

能够扩大治疗慢性乙型肝炎之一

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》 [2]中的推荐意见10提出：对于血清HBV DNA 阳性，丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)持续异常 (>ULN)，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗 (B1)。但是该指南对ALT的正常值上限(upper limit of normal，ULN)是多少无统一规定。

在英文版指南被审稿时，其中一位审稿专家提出：ALT水平一直是CHB指南关注的焦点。ALT的正常值上限在近10年来持续不断的融资中，但本指南中没有明确提出正常值上限的具体数值，需要明确 ALT ULN 值。 目前最大指南的 ALT 正常值上限如表 1。

实际上，在2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》 [3]中，已经将ALT的治疗阈值定义为男性30U/L，女性19U/L。

2015年APASL CHB指南^[4]将ALT的高正常值定义为0.5-1×ULN。多项研究^[5-9]表明，高正常ALT CHB有以下5个特点：

① 肝组织学显着病变的比例高；

② 肝脏和慕尼黑发生率高；

③ 综合和高原再活动发生率高；

④肝病死亡和肝移植风险高；

⑤年龄增大、HBV DNA水平高和基本核心启动子A1762T/G1764A突变率高。

这些均是发生肝细胞癌（肝细胞癌，HCC）风险高的因素。如将 ALT 治疗阈值降低，可再扩大 CHB 治疗。

➤ HBsAg(-)乙肝肝癌治疗

可以扩大治疗CHB之二

2022版指南的推荐意见12提出：临床定位为代偿期和失代偿期乙肝肿瘤患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg积极与否，均建议抗病毒治疗。但该推荐意见指的是是HBsAg阳性乙肝肿瘤患者，不包括HBsAg阴性乙肝肿瘤患者。国外一位审稿人的意见是：如果乙肝肿瘤患者HBsAg消失，也应该推荐抗病毒治疗。因此英文版的指南进行了相应的修改。。

HBsAg阴性的乙肝肝癌患者来源主要有3个^[10]：

一是经NAs和/或Peg-IFN治疗获得HBsAg消失的乙肝肝癌患者；

二是隐匿性HBV感染引起的乙肝肝癌患者；

三是HBV Pre-S/S突变株感染导致乙肝相关肝肿瘤患者。

有研究^[10]对110例经NAs治疗后HBsAg消失的CHB患者中持续2.1年，结果显示，2例基线有HBV相关肝肿瘤患者初发或肝移植后死亡。HBsAg消失时有肝脏肝癌患者发生HCC的风险比无肝肿瘤患者高11.4倍。

有一项韩国研究^[11]显示，HBsAg清除时有乙肝肿瘤患者的累计HCC、死亡、肝移植的发生率均显着与无肝肿瘤患者。因此，对于HBsAg(-)的乙肝肿瘤患者，仍应进行抗病毒治疗。

➤ 不确定期治疗

可以扩大治疗的CHB之三

2022版慢性乙肝指南提出：部分默认治疗的慢性乙型肝炎患者尚有1年，按其HBV DNA、ALT水平及组织学均难以明确归于4个以上时期，在文献中被称为慢性乙型肝炎” HBV感染者，约占28%~55%。这部分患者疾病进展风险相对较高，因此可能也需要抗病毒治疗。但没有提出推荐意见。

实际上，在2022年的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中，推荐意见5提出：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。

总体而言，无论是哪一期的“不确定期”患者，其肝癌显着发病比例、发生HCC、死亡和肝移植风险均较高^[12]。中国台湾一项研究显示，对不确定期CHB患者进行抗病毒治疗可显着降低HCC发生率^[13]。

美国、欧洲和亚洲14个中心对855例自愿期CHB患者抗病毒治疗10年进行研究^[14]发现，抗病毒治疗可显着降低HCC风险。 HCC 发生率为 15%，而经抗病毒治疗的患者 10 年 HCC 发生率为 4%。

免疫耐受期和非活动期的不确定期慢性HBV感染者实际上并不是真正的免疫耐受期和真正的非活动期(见表2)。有研究显示^[15]，“免疫耐受期”不确定期患者 HBV DNA 水平低者和“非活动期”不确定期患者 HBV DNA高者发生HCC风险均较重。另一项中国台湾预约期患者的随机双盲水平对照研究^[16]结果显示，抗病毒治疗组的肝纤维化进展的比例显着低于护理剂组。

小结

在2022年版CHB防治指南基础上，还能再扩大治疗的CHB患者包括：

➢ 高正常ALT的CHB患者；

➢ HBsAg(-)确证乙肝肝硬化患者；

➢ 免疫耐受期和非活动期的不确定期患者。

参考文献

[1] 郑徽等，2020年全国乙型肝炎血清流行病学调查.待发表.

[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华传染病杂志, 2023, 41(1): 3-28.

[3] 中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2): 131-136.

[4] Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a  2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 1-98.

[5] Lai M, Hyatt B J, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B  infection[J]. J Hepatol, 2007, 47(6): 760-767.

[6] Duan M, Chi X, Xiao H, et al. High-normal alanine aminotransferase is an indicator for liver histopathology in  HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2021, 15(2): 318-327.

[7] Lin C L, Liao L Y, Liu C J, et al. Hepatitis B viral factors in HBeAg-negative carriers with persistently normal  serum alanine aminotransferase levels[J]. Hepatology, 2007, 45(5): 1193-1198.

[8] Yuen M F, Yuan H J, Wong D K, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic  implications[J]. Gut, 2005, 54(11): 1610-1614.

[9] Yang H I, Yeh S H, Chen P J, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of  hepatocellular carcinoma[J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(16): 1134-1143.

[10] Kim G A, Lee H C, Kim M J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic  hepatitis B patients: a need for surveillance[J]. J Hepatol, 2015, 62(5): 1092-1099.

[11] Kim GA，Lim YS，An J，等。慢性乙型肝炎患者核苷类似物治疗后 HBsAg 血清清除：临床结果和持久性[J].肠道，2014，63(8)：1325-1332。

[12] 刘静，王静，严新，等。 ALT正常且可检测到HBV DNA但无肝纤维化的亚洲慢性乙型肝炎患者存在肝脏炎症[J].肝脏通讯, 2022, 6(4): 855-866.

[13] 滕文，张涛，杨海辉，等。预测HCC的风险评分及治疗指南灰色地带CHB患者抗病毒治疗的获益[J].肝脏国际, 2021, 15(6): 1421-1430。

[14] 黄大庆，陈阿，叶明礼，等。抗病毒治疗可显着降低不确定期慢性乙型肝炎感染患者的肝癌风险[J].肝脏病学, 2023, 78(5): 1558-1568.

[15] Kim GA，Han S，Choi GH，等。血清乙型肝炎病毒DNA中等水平与慢性乙型肝炎患者患肝细胞癌的最高风险相关[J].食品药理学, 2020, 51(11): 1169-1179。

[16] 许永昌，陈春云，张一文，等。每日一次富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗台湾初治慢性乙型肝炎和丙氨酸氨基转移酶轻度升高 (TORCH-B) 患者：一项多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、随机试验[J].柳叶刀感染性疾病，2021，21（6）：823-833。