Cell：免疫逃逸克星来了：靶向m6A 结合蛋白 YTHDF2，促使CAR-T细胞重拾“战斗力”！

近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤的治疗中展现出显著潜力。然而，长期随访的临床研究显示，在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中，约50%的缓解患者会在治疗后一年内复发，而约20%的患者未能从治疗中获益。

研究发现，抗原逃逸和细胞持久性等问题限制了CAR-T疗法的疗效。因此，深入探索肿瘤免疫逃逸的机制，尤其是关键分子的作用，将有助于优化CAR-T疗法，提高其长期效果并延长患者的生存期。

2024年12月17日，洛杉矶癌症研究机构、希望之城（City of Hope）Jianjun Chen 等研究学者们在国际顶尖期刊 Cell 上发表了题为 YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies 的研究论文【1】。

研究表明，YTHDF2通过稳定m5C修饰的mRNA和不稳定m6A修饰的mRNA，在B细胞恶性肿瘤的发生、发展和免疫逃逸中发挥关键作用。

靶向YTHDF2的小分子药物CCI-38能够抑制B细胞恶性肿瘤，并增强CAR-T细胞疗法的效果。

主要研究内容和结果

🔷  YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的表达与功能：

研究发现，YTHDF2在B-ALL和B细胞淋巴瘤患者样本中显著高表达，其过表达可单独诱导正常前体B细胞转化为恶性B细胞，并在体内形成B-ALL。YTHDF2的高表达与患者较差的预后相关，提示其在B细胞恶性肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。

图1. YTHDF2 过度表达并在 B 细胞恶性肿瘤中起致癌作用

🔷  YTHDF2对ATP合成的调控：

YTHDF2通过稳定m5C修饰的ATP5PB、ATP5MG和ATP5MF mRNA，促进这些基因的表达，从而增强ATP合成。这一过程为恶性B细胞的快速增殖和能量需求提供了支持。研究还发现，YTHDF2的这一功能不依赖于其m6A读取器活性，表明其在调控mRNA稳定性方面具有多重机制。

🔷  YTHDF2在免疫逃逸中的作用：

作为m6A读取器，YTHDF2通过不稳定CD19和HLA-DMA/B mRNA，降低这些免疫相关分子的表达，促进B细胞恶性肿瘤的免疫逃逸。这一机制导致肿瘤细胞能够逃避免疫系统的识别和攻击，进而影响CAR-T细胞疗法等免疫治疗的效果。

🔷  YTHDF2抑制剂CCI-38的疗效：

研究筛选并验证了小分子药物CCI-38作为YTHDF2抑制剂的有效性。CCI-38能够抑制YTHDF2的活性，减少ATP合成，提高CD19和HLA-DMA/B的表达，从而增强CAR-T细胞对B细胞恶性肿瘤的杀伤效果。在动物模型中，CCI-38单独使用或与CAR-T细胞联合使用均显示出显著的抗肿瘤效果，为B细胞恶性肿瘤的治疗提供了新的策略。

图2. CCI-38 被鉴定为有效的 YTHDF2 抑制剂

编者按：

临床意义和科研启示：

本研究揭示了YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的双重作用机制，为理解RNA修饰在肿瘤发生发展中的作用提供了新的视角。

提到YTHDF2，可能很多同仁并不熟悉；但实际上，

在肿瘤领域：YTHDF2 在多种癌症（包括肝癌、白血病、结直肠癌等）中被发现存在异常表达或功能失常；通过调控肿瘤相关基因的 mRNA 稳定性，可能影响肿瘤的生长、增殖和转移。

在免疫调控中：YTHDF2 可影响免疫细胞（如 T 细胞、树突状细胞等）的基因表达及分化，在炎症和自身免疫性疾病中也逐渐被研究。

更重要的是，YTHDF2作为m5C和m6A的双读取器，调控了与肿瘤能量代谢和免疫逃逸相关的mRNA稳定性，提示RNA修饰在肿瘤微环境调控中的复杂性和重要性。

识别 m6A 修饰

YTHDF2 具有一个 YTH 结构域，能够特异性地识别并结合到含有 m6A 修饰（N^6-甲基腺苷）的 mRNA 上。这种结合是其发挥后续调控功能的前提。

调控 mRNA 降解与稳定

YTHDF2 最早且最核心的功能是促进 m^6A 修饰 RNA 的降解。它可以与 mRNA 的 3’-UTR 或者 CDS 区段结合，通过与去腺苷化酶或其他 RNA 降解复合物相互作用，加速靶标 RNA 的降解，从而降低 mRNA 半衰期。

此外，本研究还发现了YTHDF2抑制剂CCI-38在B细胞恶性肿瘤治疗中的潜力，为开发新的抗肿瘤药物提供了方向。

Reference：

【1】Chen Z, et al. YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell. 2024 Dec 12:S0092-8674(24)01324-2. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.007. Epub ahead of print. PMID: 39694037.

【2】Wang L, et al. YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy. Cancer Cell. 2023 Jul 10;41(7):1294-1308.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2023.04.019. Epub 2023 May 25. PMID: 37236197; PMCID: PMC10524856.

【3】Hwang HJ, et al. YTHDF2 facilitates aggresome formation via UPF1 in an m6A-independent manner. Nat Commun. 2023 Oct 6;14(1):6248. doi: 10.1038/s41467-023-42015-w. PMID: 37803021; PMCID: PMC10558514.