JAHA：超级增强子驱动的 Syndecan-4 调节缺氧性肺动脉高压中的细胞间相互作用

背景 肺动脉高压（PH）是一种严重的肺部疾病，其特征是肺动脉血压持续升高，导致右心室肥厚和心力衰竭。PH的发病机制复杂，涉及多种细胞类型和信号通路的异常。肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）之间的相互作用在PH的病理生理过程中起着关键作用。揭示这些细胞间相互作用中涉及的促增殖基因对于改善PH的治疗效果至关重要。尽管越来越多的研究表明超级增强子（SEs）在病理和生理过程中起着关键作用，但PH中与SE相关的基因及其对PASMC增殖的影响在很大程度上尚未被探索。

方法与结果 为了深入研究PH中SE相关的基因及其对PASMC增殖的影响，我们采用了多种实验方法和技术。首先，我们使用5型腺病毒相关病毒（AAV5）干扰syndecan-4基因的表达，并构建了SU5416联合低氧-PH模型。通过染色质免疫沉淀测序分析（ChIP-seq）、染色质免疫沉淀定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）和生物信息学方法，我们确认早期生长反应1（EGR1）参与了调节PASMCs中syndecan-4相关的SE。随后，通过Western blot、共免疫沉淀和细胞共培养实验，我们阐明了syndecan-4及其潜在机制。

在此，我们鉴定了一个在低氧暴露的PASMCs中的新型SE相关基因，syndecan-4。Syndecan-4通过SE由EGR1转录驱动，在低氧PASMCs和PH患者的血浆中显著过表达。机制研究表明，syndecan-4通过与蛋白激酶Cα（PKCα）相互作用并调节其泛素化，诱导PASMC增殖。此外，syndecan-4在从低氧PASMCs分泌的外体中富集，随后运输并导致肺动脉内皮细胞功能障碍。通过5型腺病毒相关病毒治疗低氧中的syndecan-4抑制，减弱了体内肺动脉重塑和PH的发展。

结论 综上所述，我们的结果表明，由SE驱动的syndecan-4调节PASMCs和肺动脉内皮细胞之间的相互作用，并通过蛋白激酶Cα和外体途径促进血管重塑，从而为低氧PH的早期诊断和治疗提供了潜在靶点。这些发现不仅揭示了syndecan-4在PH发病机制中的关键作用，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索syndecan-4在PH中的具体作用机制，以及如何通过调节syndecan-4的表达来改善PH患者的治疗效果。此外，研究syndecan-4在PH中的表达调控机制，以及其在其他心血管疾病中的作用，也将为临床治疗提供更多的思路和选择。

参考文献：

Wang X, Zhu X, Huang W, Wang Z, Mei J, Ou L, Chen Y, Ma C, Zhang L. Super-Enhancer-Driven Syndecan-4 Regulates Intercellular Communication in Hypoxic Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Nov 5;13(21):e036757. doi: 10.1161/JAHA.124.036757. Epub 2024 Nov 4. PMID: 39494580.