【Haematologica】Glofitamab单药治疗多线治疗后的中国R/R DLBCL安全有效

Glofitamab

复发或难治性 (R/R) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的当前标准治疗包括化疗和自体干细胞移植 (ASCT)，而不适合 ASCT/ASCT 后早期复发的患者预后较差。CAR-T 细胞疗法在R/R DLBCL中具有优异疗效，包括既往≥2线治疗患者、一线治疗难治或早期复发的患者，甚至一线高危DLBCL中。然而CAR-T也存在重度毒性、后勤、仅限于专科治疗中心、治疗失败患者的选择极其有限等问题，因此需要疗效更好和现成可用性的可耐受治疗来改善这些患者的结局。

Glofitamab 是一种 CD20xCD3 双特异性抗体，具有新型的2:1形式，可接合并重定向 T 细胞以消除 B 细胞；作为一种现成的治疗，glofitamab可立即启动治疗。在全球 NP30179 I/II 期研究的关键队列中，155例既往接受过≥2线治疗的 R/R DLBCL 患者接受了固定持续时间的 glofitamab 单药治疗；具有可管理且耐受性良好的安全性特征，缓解率高（客观缓解率 [ORR]：52%；完全缓解 [CR]：39%）且 CR 持久。但该研究仅入组了少量亚洲患者（台湾的2家研究中心），并且关于人种差异对接受 glofitamab 治疗的 R/R DLBCL 患者结局影响的信息有限。

近日《Haematologica》报告了一项多中心、开放标签、I期研究，该研究在既往接受过≥2线治疗（包括≥1种含抗 CD20 抗体的治疗方案和≥1种含蒽环类药物的治疗方案）的中国 R/R DLBCL 患者中评估了 glofitamab 的药代动力学 (PK)、疗效和安全性。

研究方法

该研究纳入年龄≥18岁、组织学确诊为DLBCL（非特指型，NOS）、高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 或转化型滤泡性淋巴瘤 (trFL) 患者。患者在周期 (C)1 第 (D)1 天接受奥妥珠单抗预治疗 (1000mg)，然后C1 期间给予剂量递增的静脉注射 glofitamab (2.5mg D8，10mg D15)，然后在C2-12（21天/周期）的 D1 给予目标剂量 (30 mg)，最长12个周期或直至疾病进展 (PD) 或不可接受的毒性。在 C1 和 C2 中，每次输注奥妥珠单抗和 glofitamab 前强制使用皮质类固醇进行前驱用药，但对于认为不属于细胞因子释放综合征 (CRS) 高危的患者，可选择使用。

疗效终点包括缓解率、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。由独立审查委员会 (IRC) 和研究者根据 Lugano 2014 标准评估缓解。

研究结果

中国的5家研究中心共入组30例患者（PK队列12例；扩展队列18例）（27例接受≥1次 glofitamab 给药；3例患者接受奥妥珠单抗单独预治疗并停药）。在数据截止时，12例患者已完成治疗，18例患者已停药（因 PD 停药，n=9；患者退出，n=4；医生决定，n=2；不良事件 [AE]，n=2；其他，n=1）。

患者中位年龄为57.5岁，其中2/3的患者为DLBCL-NOS（表1）。所有患者的 ECOG PS 均为0/1，大多数为晚期（Ann Arbor III–IV期：90.0%）。中位既往治疗数为2，43.3%的患者既往接受过≥3线治疗。2/3的患者为一线治疗难治，90.0%的患者为最近方案难治，20.0%的患者接受过 CAR-T 细胞治疗（13.3%的入组患者为 CAR-T 细胞治疗难治；表1）。glofitamab 治疗的中位持续时间为7.2个月，中位周期数为11。

glofitamab 的血清浓度与剂量基本成比例增加。glofitamab 的 PK 曲线呈双相，表观半衰期为5天。C2D1 给药后的平均最大浓度为10.5μg/mL。在 PK 队列中未发现给药后抗 glofitamab 抗体（0/11例可评价患者）。

中位随访15个月，IRC评估的 CR 率和ORR（最佳缓解）分别为51.9%（14/27）和66.7%(18/27)。在大多数患者中观察到抗肿瘤活性，且在不同 DLBCL 亚型和既往接受/未接受 CAR-T 细胞治疗的患者中疗效相似。

中位至 CR 时间为43天，中位 DOR 为14.4个月，中位 CR 持续时间未达到（分别见图 1A 和1B）。在数据截止时，CR患者中57.1%（8/14）和客观缓解患者中50.0%（9/18）仍在持续缓解。根据 DLBCL 亚型，IRC评估的 CR 率和 ORR 分别为：DLBCL-NOS，52.9%（9/17例患者）和58.8%(10/17)；PMBCL，40.0%(2/5) 和80.0%(4/5)；HGBCL，均为66.7%(2/3)；trFL，50.0%(1/2) 和100.0%(2/2)。既往 CAR-T 细胞治疗难治患者中 IRC 评估的 CR 率和 ORR 均为50.0%（2/4例患者），既往 CAR-T 细胞治疗后复发患者中为100.0%（2/2例患者）

IRC 评估的中位 PFS 为8.6个月（图1C），12个月和15个月 PFS 率分别为41.5%和36.3%。中位 OS未达到，估计的15个月 OS 率为61.3%。

最常见的 AE 为CRS(63.3%)、贫血 (56.7%) 和白细胞计数降低 (53.3%)，最常见的3/4级AE（总体76.7%）为中性粒细胞减少(30.0%)。43.3%的患者发生严重AE；无5级AE（表2）。

2例患者 (6.7%) 报告导致治疗中止的AE：1例患者发生急性心肌梗死，另一例患者发生贫血、胰腺炎、CRS和腹膜炎。根据 ASTCT 标准，CRS事件主要为低级别（任何级别：63.3%；1级：56.7%；2级：3.3%；3级：3.3%），且所有事件均消退。CRS事件主要发生在 C1 期间；C2后未发生≥2级 CRS 事件。glofitamab首次给药后，13/27例 (48.1%) 患者报告了 CRS 事件，首次 glofitamab 输注开始后至 CRS 发生的中位时间为18.3小时，CRS的中位持续时间为14.3小时。glofitamab 第二次给药后，11/27(40.7%) 例患者报告了 CRS 事件，第二次 glofitamab 输注开始后至 CRS 发生的中位时间为23.8小时，CRS的中位持续时间为15.6小时。CRS的管理包括托珠单抗（8/19例 [42.1%]CRS患者）、皮质类固醇 (31.6%)、单用升压药 (5.3%)、低流量氧气 (5.3%) 和高流量氧气 (5.3%)；未使用入住 ICU 或多种升压药。1例 (3.3%) 患者发生导致 glofitamab 停药的 CRS 事件。

26.7%(8/30) 的患者发生神经系统AE（1级：16.7%；2级：6.7%；3级：3.3%），最常见的是带状疱疹感染 (13.3%)、头痛 (6.7%) 和带状疱疹后神经痛 (6.7%)。未报告可能符合 ICANS 的神经系统AE。

43.3%的患者发生感染（18起事件），最常见的是带状疱疹 (13.3%)。报告了3例严重感染：1例患者发生3级感染伴1级CRS，但无明确感染灶（抗生素治疗后事件消退）；2例带状疱疹（2级和3级；数据截止时1例未消退，1例消退）。10例患者患有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染，在入组前消退（定义为基线时乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎核心抗体阳性）；2例患者接受预防性核苷（酸）类似物治疗。1例未接受预防的患者在 D197 发生 HBV 再激活（2级，非严重），恩替卡韦治疗后于第204天消退。无患者发生 HBV 相关肝炎。Glofitamab 不应用于活动性感染患者；允许抗感染预防和治疗病毒、真菌、细菌或肺囊虫感染，应根据机构实践或研究者的偏好，根据个体患者的风险因素给药。

9例患者死于PD；3例患者在 PD 后（1例心脏骤停）和 AE 报告期后开始新的抗淋巴瘤治疗后（1例未知；1例心源性猝死）死于其他原因。

总结

该分析受限于患者数量较少，但仍证实中国患者中 glofitamab 的 PK 特征与 NP30179 研究相似，CR 率也与全球人群相当 (CR 39%)，且 glofitamab 的安全性特征可控，与 NP30179 研究无重大差异。对于既往 HBV 感染患者和被认为有发生 HBV 再激活风险的患者，HBV 再激活率较低。

参考文献

Song YQ, et al.Glofitamab monotherapy induces high complete response rates and manageable safety in Chinese patients with heavily pretreated relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.Haematologica . 2023 Oct 19. doi: 10.3324/haematol.2023.283802.