Blood Adv：加速期/急变期骨髓增殖性肿瘤的当代治疗及结局

加速期/急变期MPN

骨髓增殖性肿瘤(MPN)进展到加速期（AP）或急变期(BP)（骨髓或外周血原始细胞分别为10-19%和≥20%）的预后不佳，MPN-AP的中位总生存期（OS）为12-18个月，而MPN-BP仅有3-5个月。自2017年以来，已有多种新药获批治疗急性髓性白血病(AML)，且已纳入加速期/急变期MPN(MPN-AP/BP)的治疗。

鉴于MPN-AP/BP治疗的前瞻性数据有限，而在当前髓系治疗时代，MPN-AP/BP的治疗存在异质性和缺乏共识。因此，美国学者通过大型多中心回顾性队列分析，探讨了2017年及之后诊断为MPN-AP/BP的202例成年患者的结局，以更好地了解治疗方案的影响；还研究了通过AML和MPN-BP标准评估的缓解标准与生存结局的关系，以及MPN-AP/BP患者接受异基因造血干细胞移植（HCT）的结局。结果近日发表于《Blood Advances》。

本文重点

1、现代队列中MPN-AP/BP的中位生存期为0.86年，且基于一线治疗选择无显著差异。

2、接受异基因HCT的中位生存期为2.3年；异基因HCT前的缓解率对生存没有影响。

研究结果

患者人口统计学和分子学信息

共纳入MPN-AP/BP患者202例。140例患者在进展时为MPN-BP, 62例为MPNAP。MPN-AP/BP诊断时的中位年龄为68.6岁，39.6%为女性。患者中最常见的慢性期MPN为原发性骨髓纤维化(PMF)，包括33%的患者。慢性MPN时的潜在驱动突变方面，61%的患者携带JAK2突变，16%携带CALR突变，9%携带MPL突变，13%为“三阴性”。慢性期MPN最常见的治疗方法为羟基脲治疗(61%)和JAK抑制剂治疗(36%)；6例患者先前因其慢性期MPN接受了异基因移植疗。表1总结了其他特征。

MPN-AP/BP诊断时的实验室值中位数见表1。189例患者具有2017 ELN AML风险分层数据，67%为高危。此外，166例患者在MPN-AP/BP诊断时进行二代测序(NGS)，发生率≥10%的突变包括ASXL(31%)、TP53(26%)、SRSF2(23%)、TET2(20%)、RUNX1(17%)、IDH2(14%)、DNMT3A(11%)和CBL(10%)；此外，IDH1突变和FLT3突变分别有7%和4%。

生存结局和治疗反应

整个队列202例患者的中位OS为0.86年(图1A)；MPN-AP患者为1.09年，而MPN-BP患者为0.67年。中位随访0.75年，数据分析时51例患者存活。

还基于MPN-AP/BP治疗方案分析了结局和缓解率；65例(32%)患者接受强化疗(IC)作为初始治疗，65例(32%)患者接受DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)为基础治疗，54例(27%)患者接受DNMTi +维奈克拉为基础治疗，4例患者接受靶向抑制剂单药治疗，6例患者接受其他治疗；27例患者在临床试验中接受治疗。接受IC、DNMTi为基础治疗和DNMTi +维奈克拉为基础治疗的患者和疾病特征 (表2)方面，接受IC治疗的患者明显更年轻(p<0.0001)，而接受DNMTi 治疗的患者骨髓和外周血原细胞较低(p=0.009；p=0.0006)。

采用Kaplan-Meier分析，分析各治疗的OS。IC组的中位OS为0.68年，DNMTi +维奈克拉组为0.71年，DNMTi组为1.25年(p=0.47)(图1B)。值得注意的是，与IC或DNMTI +维奈克拉 (n=119)为基础的治疗（中位OS 0.72年）相比，DNMTi组的中位生存期无显著差异(p=0.80)。

根据2017 ELN和2012 MPN-BP标准评估一线治疗反应，总结于表3。根据2017 ELN, IC组的完全缓解/完全缓解伴不完全计数恢复(CR/CRi)率为42%，DNMTi +维奈克拉组为41%，DNMTi组为20%；根据2012 MPN-BP，IC组的≥急性白血病完全反应(ALR-C)率为37%，DNMTi +维奈克拉组为39%，DNMTi组为22%。

根据2017 ELN标准进行的生存分析显示，达到CR/CRi的患者的中位OS为1.37年，而达到部分缓解(PR)或形态学无白血病状态(MLFS)的患者为1.05年，达到疾病稳定(SD)或治疗失败(TF)的患者为0.59年(p=0.0002)(图2A)。通过2012MPN-BP反应分析OS，获得≥ALR-C的患者的中位OS为1.75年，而获得急性白血病部分反应(ALR-P)的患者为0.74年，获得SD或进展性疾病(PD)的患者为0.61年(p=0.006)(图2B)。

在MPN-AP/BP的二线及以上(2L+)治疗中，总共使用了115种方案，其中只有18种在临床试验中使用，治疗反应见表4。

为了更好了解除治疗选择外影响OS的因素，对MPN-AP/BP诊断时的临床和分子学/细胞遗传学因素进行单因素分析，结果见表5A。采用逐步Cox回归来确定表5A中哪些因素在多因素模型(表5B)中具有显著性，包括年龄> 65岁(HR=1.87)、WBC>25 ×10³/μL(HR=2.35)、血红蛋白>10g/dL vs <8g/dL(HR=0.44)、血红蛋白8-10g/dL vs <8g/dL(HR=0.63)和TP53突变(HR=2.15)。

allo-HCT患者的结局

65例患者接受了针对MPN-AP/BP的异基因HCT；1例患者在MPN-AP/BP诊断后直接进行了allo-HCT, 44例患者在一线治疗后进行allo-HCT, 20例患者在2L+治疗后进行allo-HCT。51例患者在MPN-AP/BP诊断时进行了NGS；发生率≥10%的非驱动突变有ASXL1(29%)、RUNX1(24%)、TP53(20%)、SRSF2(20%)、TET2(18%)、IDH1(10%)和IDH2(10%)。在接受异基因HCT的65例患者中，供者来源如下：36例为相合非亲缘供者，11例为相合亲缘供者，11例为单倍型供者，6例不全相合非亲缘供者，1例脐带血。60名患者接受减低强度预处理，15名患者接受清髓性预处理。25例发生急性移植物抗宿主病(GVHD)，16例发生慢性移植物抗宿主病(GVHD)。

使用Kaplan-Meier法分析生存。从MPN-AP/BP诊断时起的中位OS为3.1年，从allo-HCT时起的中位OS为2.30年(图3A和3B)。30例患者在数据截至时仍存活，其中6例在异基因HCT后MPN-AP/BP复发。在35例移植后死亡的患者中，16例的死亡原因与移植有关，15例为MPN-AP/BP复发；4例患者死于与allo-HCT或MPN-AP/BP无关的原因。异基因HCT后2年复发率为23%，2年非复发死亡率为25%。

关于可能与异基因HCT后患者OS改善相关的因素进行分析。基于异基因HCT前2017 ELN疾病反应，对从异基因HCT后的OS进行Kaplan-Meier分析：CR/CRi患者的中位OS为2.85年，PR或MLFS患者为2.30年，SD或TF患者为0.74年(p=0.4994)(图3C)；实现CR/CRi/PR/MLFS的患者与实现SD/TF的患者相比中位OS时间明显更长(1.37年 vs 0.59年，p<0.0001)。还对MPN-AP/BP诊断时的变量进行单因素分析，以确定与OS相关的潜在因素。多因素分析发现，年龄≥65岁、骨髓原始细胞10-19% vs <10%、血清肌酐(g/dL)和TP53突变状态为显著因素。

总结

该多中心回顾性研究共纳入202例患者，中位总生存期为0.86年。分析了一线治疗的患者，三种最常见的方案为强化化疗(IC) (n=65)、DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)为基础方案(n=65)和DNMTi +维奈克拉为基础方案(n=54)；各治疗类型的中位OS差异无统计学意义。此外，评估了2017 ELN AML标准和2012 MPN-BP标准的反应，以了解反应与生存结局的关系。还分析了65例接受异基因造血干细胞移植的患者的结局，中位生存期为2.30年。

该研究表明，即使在当前治疗时代，MPN-AP/BP患者的生存期在没有异基因造血干细胞移植的情况下仍有限，强调了对新药和新方案的迫切需要。

参考文献

Patel AA,et al.Treatment approach and outcomes of patients with accelerated/blast-phase myeloproliferative neoplasms in the current era.Blood Adv . 2024 May 13:bloodadvances.2024012880. doi: 10.1182/bloodadvances.2024012880.