Nat Nanotechnol：南京大学叶德举团队报道了一种肿瘤特异性纳米粒子，通过破坏溶酶体来激活焦亡，用于癌症免疫治疗

焦亡已经成为一种有前途的癌症免疫疗法。然而，目前的焦亡诱导剂缺乏对癌细胞的特异性，并且具有弱的抗肿瘤免疫反应。

2025年2月18日，南京大学叶德举团队在Nature Nanotechnology在线发表题为“Tandem-controlled lysosomal assembly of nanofibres induces pyroptosis for cancer immunotherapy”的研究论文，该研究表明纳米纤维的串联控制溶酶体组装诱导用于癌症免疫治疗的焦亡。

在这里，研究人员报道了一种肿瘤特异性纳米粒子(NP-NH-D5 ),它通过破坏溶酶体来激活焦亡，用于癌症免疫治疗。通过对细胞外基质金属肽酶-2和细胞内还原剂的串联反应，NP-NH-D5在肿瘤细胞溶酶体中经历了负电荷到正电荷的逆转和纳米颗粒到纳米纤维的转化。如此形成的非肽纳米纤维有效地破坏溶酶体，并触发gasdermin-D介导的焦亡，导致强烈的免疫原性细胞死亡和免疫抑制肿瘤微环境的缓解。在体内，NP-NH-D5抑制原位4T1乳腺肿瘤，防止转移和复发，并延长生存期，而没有全身副作用。此外，它大大增强了PD-L1抗体免疫疗法在4T1晚期肺转移和侵袭性原位Pan02胰腺肿瘤模型中的有效性。该研究可能为开发精确癌症免疫疗法的刺激反应性焦亡诱导剂奠定基础。

焦亡是一种gasdermin (GSDM)介导的程序性炎症细胞死亡。它通过在质膜中形成孔隙并触发促炎细胞因子的分泌来启动炎症反应，为癌症免疫治疗带来了希望。已经报道了许多诱发焦亡的药物，包括离子、小分子治疗药物和纳米材料，强调了它们激活癌细胞焦亡的潜力。然而，这些药物中的大多数缺乏对癌细胞的选择性，并且可能诱导正常组织中的焦亡，导致全身毒性。最近，光动力疗法作为一种诱导癌细胞睑下垂的特殊方法而出现。这种光子控制的睑下垂有可能克服传统睑下垂诱导剂的副作用和耐药性。然而，由于光在生物组织中的穿透深度有限以及肿瘤微环境的缺氧性质，对光照射和氧气的需求限制了对深层肿瘤及其转移的功效。迫切需要一种有效的不受光和氧影响的焦亡诱导剂，它能选择性地诱导焦亡杀死深层肿瘤和转移瘤。

超分子相互作用涉及许多调节生命必需的细胞功能的重要生物过程。在活细胞内直接合成超分子已经成为控制细胞功能和操纵细胞命运的通用策略。具体而言，合成小分子化合物在癌细胞溶酶体内受控自组装成超分子结构已被证明对治疗癌症有效。通过引起不可逆的溶酶体膜通透性(LMP)，溶酶体内超分子结构可以诱导溶酶体功能障碍和溶酶体细胞死亡，使其有效克服交叉耐药性。

诱导焦亡和抗肿瘤免疫反应的NP-NH-D5示意图（图源自Nature Nanotechnology）

据报道，各种能够组装成超分子结构的小分子化合物被用作LMP诱导剂，大多由两亲性肽结构和来自天然蛋白质的序列组成。由于溶酶体包含各种负责蛋白质降解和清除的蛋白酶，肽组件容易被溶酶体蛋白酶水解。这可能会降低它们在溶酶体中的稳定性，并损害它们治疗癌症的功效。此外，这些肽组件主要通过凋亡相关途径诱导癌细胞死亡，这通常会抑制炎症，导致对“冷”肿瘤的免疫反应较弱。具有高稳定性和效力的超分子结构的受控溶酶体合成，以促进选择性癌细胞凋亡，随后引发强大的抗肿瘤免疫反应，这是一个持续的挑战。

该研究开发了F-C₆-NH₂，这是一种非肽小分子，它可以自组装成刚性的阳性NFs，破坏溶酶体并触发GSDMD介导的焦亡。在F-C₆-NH₂的基础上，NP-NH-D₅作为一种肿瘤特异性溶酶体破坏剂和焦亡诱导剂被创造出来。NP-NH-D₅依次响应细胞外MMP-2和细胞内GSH/GILT，使F-C₆-NH₂选择性转运到肿瘤细胞中，用于精确的NFs溶酶体装配。通过引起LMP和溶酶体的破坏，NP-NH-D5选择性地诱导肿瘤焦亡，刺激抗肿瘤免疫，并增强针对4T1乳腺和Pan02胰腺肿瘤的抗PD-L1治疗，而没有观察到副作用。这项研究强调了微调纳米组装属性(例如，电荷，形态)的潜力，以诱导焦亡和促进癌症免疫。这种可编程的组装策略为创造“智能”纳米组件提供了可能性，作为精确癌症治疗的焦亡诱导剂。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-01857-9#Sec25