四川大学华西医院李奕团队《ACS Nano》：细胞和细胞外基质拓扑结构调控肺成纤维细胞纤维化型和侵袭型命运

特发性肺纤维化 （Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是一种致命且无法治愈的间质性肺病，其特征是持续性组织损伤、伤口愈合失调以及肌成纤维细胞 （myofibroblasts，MF）导致的细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）过度沉积。因此，肺成纤维细胞活化和分化被认为是IPF中的关键细胞事件。成纤维细胞-肌成纤维细胞转变过程中隐含的不仅是ECM成分的变化，还包括其物理性质的变化。大量证据表明，ECM 物理性质，包括刚度、粘弹性和拓扑结构，可以通过机械信号转导调节成纤维细胞异质性。同时，来自不同基质组成的微环境的应变速度和黏度同样可以调节MF的收缩和功能。

ECM 拓扑结构随着疾病进展而发生动态的变化和重塑。特别是ECM纤维的排列和方向有明显的变化，伴随着细胞排列的变化并相互影响。ECM 拓扑结构对调节细胞形态、表型和功能具有相当大的作用。ECM和细胞的各向异性/各向同性拓扑结构可以调节细胞转换。不同器官和疾病中 ECM 纤维和细胞的拓扑排列存在差异，成纤维细胞的分化命运也存在异质性。然而，在IPF中ECM纤维和细胞的拓扑结构如何影响肺成纤维细胞表型尚未得到探索。

近期，四川大学华西医院李奕等人使用微图案阵列模拟体内ECM和细胞各向异性/各向同性拓扑结构，并发现了拓扑结构对肺成纤维细胞命运的影响。相关工作以“Biomimetic Topological Micropattern Arrays Regulate the Heterogeneity of Cellular Fates in Lung Fibroblasts between Fibrosis and Invasion”为题发表在ACS Nano。四川大学华西医院朱星龙博士为论文第一作者，李奕副研究员为通讯作者。

研究结果显示，除了分子和遗传决定因素外，成纤维细胞的活化表型和功能还与局部细胞环境中的 ECM 和细胞拓扑结构（各向异性/各向同性）有关。各向同性肺成纤维细胞表现出细胞骨架的变化、细胞间粘附增加和重叠增加的多细胞结构、肌动蛋白-肌球蛋白的变化、增强的粘着斑和随机排列的细胞连接。此外，各向异性肺成纤维细胞被激活成具有ECM 重塑的表达谱。各向同性肺成纤维细胞则显示出高度侵袭性的表型，高度表达包括CD274/PD-L1、CTGF、HAS2、SEMA7A 和 CCND1在内的蛋白，而ECM相关调控基因出现下调。同时，各向同性肺成纤维细胞在Matrigel中表现出更高的迁移、侵袭和增殖能力。各向同性肺成纤维细胞还促进对细胞凋亡和衰老的抵抗并出现自噬减少。这种分化平衡可能受 RUNX3 和 YAP1 的相互作用和活性的调节。拓扑结构调节肺成纤维细胞的命运异质性，导致细胞表型和 ECM结构变化之间产生正反馈，可能会加剧肺纤维化并导致肿瘤起始期的恶性微环境。此外，各向异性/各向同性的肺成纤维细胞对经典抗纤维化药物（尼达尼布、吡非尼酮）和实验性抗纤维化药物的敏感性不同。因此，模拟拓扑结构的微图案阵列可以作为深入细胞学研究的多功能平台。利用微图案阵列的多功能平台，我们不仅可以实现细胞与 ECM 之间的相互作用机制的可视化过程，还可以筛选潜在的诊断和治疗靶点。

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