Acta Neuropathol Commun：我国学者揭示脑海绵状血管畸形的临床，基因组和组织病理学多样性

脑海绵状血管畸形（Cerebral cavernous malformations，CCM）是影响中枢神经系统的毛细血管后内皮细胞的血管疾病，其特征是毛细血管簇增大。它们是中枢神经系统中第二常见的血管畸形，其患病率约为0.16-0.4%。CCMs可以偶然出现或出现头痛，癫痫，局灶性神经功能缺损或出血等症状。有两种不同的CCM类型，包括家族性遗传和散发性形式。CCMs的遗传分析主要集中在遗传形式上，这与CCM复合体中三个功能丧失基因之一有关:KRIT1(CCM1),MGC4607(CCM2)，或PDCD10(CCM3)。然而，大多数CCM病例是零星发生的。最近的研究揭示了功能获得突变在MAP3K3和PIK3CA对于CCM建议PIK3CA在临床前研究中导致CCM病变进展和出血。PIK3CA突变被确定为CCMs侵袭性病变负荷的驱动因素，雷帕霉素抑制PI3K-AKT-mTOR途径，在涉及CCMs的临床前研究中显示出希望PIK3CA突变。然而，CCMs的突变景观，以及基因组和组织病理学多样性在塑造CCMs异质性临床表现和放射学表现中的确切作用仍然不确定。

2月5日，首都医科大学洪韬教授在Acta Neuropathologica Communications上在线发表了题为“Clinical, genomic, and histopathologic diversity in cerebral cavernous malformations”的研究，全面分析CCM的临床表型并将其与从手术切除的CCM病变获得的基因型和组织病理学特征相关联，结果发现旨在为治疗策略和选择合适的CCMs患者进行靶向治疗提供帮助。

本研究主要包括通过病理检查，临床症状和影像学检查诊断为有症状的CCMs的患者，获取290例手术标本进行了全面的分析，包括全外显子组测序，液滴数字PCR和靶向面板测序。将不同的突变亚组与特定的临床和放射学特征相关联，极大地促进了对这种异质性疾病的理解。

图1. CCMs不同突变亚组的MRI表现、病理特征和出血风险

图2. 体细胞突变类型的分布PIK3CAp110α 蛋白的核心功能域及其在ccm中的突变频率

这项研究的关键发现之一是体细胞突变之间的强关联MAP3K3和PIK3CA不同的临床结果。具体来说，PIK3CA突变与出血风险增加显著相关，尤其是在携带PIK3CAp.H1047R突变。这一发现表明PIK3CA-驱动的CCMs可能会遵循更积极的临床过程，这可能会为临床决策和风险分层提供信息。相比之下，患者MAP3K3突变和MAP3K3&PIK3CA双突变显示非出血性癫痫的患病率较高，突出了不同遗传改变对临床结果的不同影响。在放射学上，该研究揭示了突变类型与Zabramski分类，病变大小以及MRI上的DVA和水肿等相关发现之间的相关性。这些关联强调了在评估CCM患者时考虑临床和影像学特征的重要性，因为它们可能反映了影响疾病进展的潜在遗传差异。在组织病理学上观察到不同突变亚组的CCM病变形态存在明显差异。PIK3CA突变与囊性病变相关，其特征是pS6-positive扩张的毛细血管和囊壁内新鲜出血，而MAP3K3双突变组显示出经典的CCM病理，血管腔扩张，胶原蛋白丰富和钙化。这种表型多样性进一步加强了潜在的遗传差异不仅可以影响临床行为而且可以影响病变的结构特性的想法。KLF4-positive和SMA阳性细胞的减少PIK3CA-突变的病变指向内皮-间质转化的差异调节，这可能是病变形态和临床表现的关键驱动因素。有趣的是，pS6在PIK3CA比MAP3K3突变，而具有不同突变的病变之间KLF4和SMA表达的变异性表明，这些因素可以作为区分CCM亚型的潜在生物标志物。中观察到的EndMT减少PIK3CA突变，相比MAP3K3&PIK3CA双和MAP3K3突变，提高了解决这些分子差异的靶向治疗的可能性。

以前的scrna-seq数据确定了CCM病变中的多种细胞类型，包括内皮细胞，壁细胞，肥大细胞，星形胶质细胞，b细胞，NK细胞，DC细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞/单核细胞、上皮细胞和T细胞。通过分选CD31 ⁺和CD31^-细胞，检测到体细胞突变MAP3K3和PIK3CA,这些突变主要位于内皮细胞。此外，观察到可比的突变频率MAP3K3和PIK3CA在携带双重突变的患者中，表明这些突变可能起源于相同的细胞群体。这些发现证实了单细胞起源可能是同时发生突变的患者CCMs发病机理的基础，为驱动病变发展的分子机制提供了重要见解。

关于CCM和功能增益突变的最新证据PIK3CA证实了CCM病变的生长和出血性转化类似于癌症驱动细胞增殖。我们以前的临床前研究表明，样本中的内皮细胞PIK3CA突变显示凋亡率降低。这一观察结果表明，CCM病变与PIK3CA突变可能更容易发生血管阻塞。然而，目前没有确定的证据解释为什么一个单一的PIK3CA突变会增加出血的风险。值得注意的是，CCMs在早期出生的小鼠中表现为CCM内皮细胞中的基因，但成年小鼠的CCM形成需要激活PI3K信号。这强调了PIK3CA在与CCMs相关的发育和出血事件中。

研究表明，与其他突变类型相比，H1047R突变与更高的出血风险相关，包括更常见的变体，如E545K，E542K和C420R。不同的突变位点影响编码p110α 蛋白的PIK3CA的特定功能域。肿瘤研究表明，激酶结构域中的H1047R突变通过破坏C末端尾部的自抑制作用并改变关键H917残基的构象来增强膜结合。这种构象转变显著增加PI3K活化，导致下游途径的强烈活化。然而，类似的发现尚未在CCMs中报道。关于突变频率和出血的存在，我们假设出血患者经历更严重的内皮细胞损伤，这可能有助于观察到较低的突变频率。

对CCMs中病理突变的新认识为靶向治疗提供了希望，特别是在CCMs中PIK3CA突变，代表患者的侵袭性表型。靶向PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂，如PI3Kα 抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂雷帕霉素，已广泛用于PIK3CA-相关的过度生长综合征和淋巴畸形。雷帕霉素治疗在减少临床前模型中的病变方面显示出疗效CCM1和PIK3CA突变。然而，由于PIK3CACCMs中的突变是体细胞突变，它们不能通过血液样本检测到，并且检测这些体细胞突变仍然依赖于手术切除的病变的基因测试。这种限制降低了靶向治疗对患者的潜在益处。研究的主要优势在于确定与突变亚组相关的CCMs的术前临床特征。具体而言，以较长的最大直径为特征并归类为Zabramski I类别的MRI表现更可能与PIK3CA突变。这些发现表明，CCM病变的放射学表现可以作为两个CCM突变亚组的可靠预测指标，为临床管理提供有价值的见解，并有助于选择合适的患者进行靶向治疗。

总而言之，研究强调了CCMs的不同临床，基因组和组织病理学特征，并证明了基于临床和MRI特征预测突变亚组的潜力。突变亚组与临床表现之间的关联可能对识别适合靶向治疗的病变具有重要意义。

原始出处：

Clinical, genomic, and histopathologic diversity in cerebral cavernous malformations. Acta Neuropathol Commun. 2025 Feb 5;13(1):23. doi: 10.1186/s40478-025-01940-1. PMID: 39910686; PMCID: PMC11795996.