CELLULAR ONCOLOGY：开发体外有机3D外阴模型以研究肿瘤-基质相互作用和药物疗效

外阴鳞状细胞癌（VSCC）是外阴癌的主要亚型，覆盖了所有病例的90%。目前的治疗包括带或不带（化学）放射治疗的手术，并与显著和长期的副作用有关。在一半以上的VSCC患者中，外阴区域的治疗干预导致畸形、性功能障碍和心理问题，导致VSCC患者健康相关生活质量显著下降。

尽管目前的治疗方式，但VSCC患者的复发率高达40%，5年生存率71%在过去十年中保持稳定。由于患有复发性疾病（晚期、地区性或远距离）的女性的预后非常差，迫切需要了解和发展VSCC的新疗法。

近年来，癌症作为以肿瘤细胞为中心的疾病的观点转向了肿瘤微环境（TME）的相互联系和依赖性的共识，TME是一个复杂的肿瘤支持系统，主要由癌症相关成纤维细胞（CAF）。在肿瘤信号传导下将正常成纤维细胞（NFs）转化为CAF是CAF起源的主要来源之一。

然而，在这种过渡期间，NFs的异质性通常被忽视。NF的两个亚群，即乳头状（PFs）和网状（RFs）成纤维细胞，表现出不同的形态、基因概况和对伤口愈合的影响。尽管如此，他们对VSCC的贡献以及他们与VSCC TME内CAF的联系仍然鲜为人知。

到目前为止，还没有模拟人类VSCC的适当非临床体外模型来进一步研究VSCC发病机制和管理。大多数外阴癌研究和药物筛查计划都是在肿瘤活检或（转基因）动物模型中进行的。然而，模仿动物的外阴癌仍然很困难，只有一项病例报告研究描述了在小鼠身上成功建立外阴异种移植模型。此外，由于物种-物种的基本差异，获得的数据通常很难推断出人类的情况。

重建的3D人类皮肤等效物（HSE）可能是所面临问题的解决方案。HSE，特别是包含分化表皮和真皮富含ECM的3D全厚度模型（FTM）是体外培养的皮肤模型，旨在尽可能紧密地模仿人类皮肤的特征。HSE是可用于研究皮肤生物过程的工具，包括健康和疾病状况。此外，HSE可以作为确定药物在皮肤上的渗透概况的预测模型。

2023年12月7日发表在CELLULAR ONCOLOGY的文章，报告了新建立的机械和药物评估研究的体外外体模型。本文确认了成纤维细胞亚群的异质性与VSCC的侵入行为之间的功能联系，并测试了肿瘤外阴模型对包括卡铂和紫杉醇在内的化疗药物评估的适用性。本研究首次响应了对可靠模型系统以更好地了解发病机制并改进VSCC治疗策略的呼吁。

本文建立了健康的外阴（HV）和VSCC样的3D全厚模型（FTM），以观察肿瘤-基质相互作用及其对化疗疗效检查的适用性。VSCC-FTM是通过将VSCC肿瘤细胞系（A431和HTB117）播种到两种NF亚型的真皮基质上开发的，即乳头状成纤维细胞（PFs）和网状成纤维细胞（RF），或癌症相关成纤维细胞（CAF），而HV-FTM则由从HV组织分离的初级角质细胞和成纤维细胞构建。

研究结果显示，HV-FTM在表皮形态发生、基底膜形成和胶原蛋白沉积方面与HV组织非常相似。当VSCC-FTMs的真皮室从PFs转移到RFs或CAFs时，肿瘤细胞表现出更多的增殖、EMT诱导和茎性。

生成的HV-FTM和HVT之间的比较

与PF相反，RF在肿瘤细胞信号诱导下开始失去表型并表达强大的CAF标志物α-SMA和COL11A1，这表明在VSCC肿瘤微环境（TME）中具有有利的“RF-CAF”过渡。此外，卡铂和紫杉醇的化疗治疗显著减少了VSCC-FTMs的肿瘤负荷和入侵。

综上所述，本文是第一个报告VSCC的既定体外阴模型的人。通过本文的健康和VSCC-FTM，探索了VSCC TME中NF在“CAF激活”过程中的异质性，并提出了一个“RF-CAF”激活过程，该过程揭示了开发新的CAF靶向疗法。最终，本文对可靠的模型系统呼吁做出了初步回应，以更好地了解发病机制并改进VSCC的治疗策略。

原始出处

Wu, S., Huisman, B.W., Rietveld, M.H. et al. The development of in vitro organotypic 3D vulvar models to study tumor-stroma interaction and drug efficacy. Cell Oncol. (2023). https://doi.org/10.1007/s13402-023-00902-w