最新！女性生殖器结核对生育的影响及对策

女性生殖器结核（FGTB）是常见的肺外结核，可导致不孕、不良妊娠结局、卵巢储备功能下降，以及影响辅助生殖的成功率。漏诊的FGTB不仅容易导致助孕失败，还会导致严重的母婴并发症。然而，FGTB症状不典型，误诊率高达60%，因此，对FGTB高危人群的及时筛查有着重要的临床意义。目前诊断FGTB的措施包括微生物学检测、聚合酶链式反应、环介导等温扩增、Xpert 结核分枝杆菌（MTB）/利福平（RIF）耐药性检测和线性探针检测等分子检测。对FGTB的有效筛查和及时抗结核治疗，有利于改善生育结局、减少结核的垂直传播。本文将从FGTB对生育和辅助生育的影响、FGTB的诊断和治疗等方面进行综述，为FGTB的临床诊疗提供参考。

结核病是结核分枝杆菌（MTB）引起的一种传染病，可以感染人体的任何部位，包括生殖系统，是威胁人类健康的重要公共卫生问题，也是全球十大死亡原因之一。世界上大约有四分之一的人感染过结核分枝杆菌，其中的三分之二分布在印度、中国等国家。据世界卫生组织（WHO）2020年报告：2019年全球约有共1 000万人感染结核病，近年来这一数字呈下降趋势。我国是全球30个结核病高负担国之一，2019年新发结核病患者83.3万例，结核防治现状仍十分严峻。

生殖器结核是常见的肺外结核，症状隐匿，却可严重影响女性的生理周期和生育能力。针对女性生殖器结核（FGTB）的早预警、早发现、早诊断、早治疗，是遏制病变进展，改善生育结局的关键举措。本文将从FGTB对生育能力及辅助生殖技术的潜在影响、FGTB的诊断方法以及治疗策略等方面进行综述，旨在为临床医师在诊断和治疗FGTB时提供有价值的参考和指导。

一、FGTB的流行病学

据全球统计，肺外结核约占结核感染的4.5%~47.9%，最常累及淋巴结、泌尿生殖系统，胸膜和骨骼系统。FGTB是结核高风险地区女性不孕症的重要病因之一。在WHO 2019年统计的710万病例中，肺外结核病约占16%，从西太平洋区域的8%到东地中海区域的24%不等，发展中国家育龄女性FGTB普遍存在。FGTB可侵犯输卵管（95%~100%）、子宫内膜（50%~60%）、卵巢（20%~30%）、宫颈（5%~15%）、子宫肌层（2.5%）、阴道及外阴（1%），其主要临床表现为不孕（45%~55%）、盆腔痛（50%）、全身症状（25%）及月经紊乱（20%），其中约75%的临床病例发生在20~25岁之间的育龄女性。

二、FGTB对生育的影响

1.不孕症：在全球范围内，5%~10%的不孕妇女被报告患有FGTB。输卵管局部感染结核分枝杆菌可引起输卵管阻塞、扩张、增厚，进而导致不孕。结核性不孕症与子宫内膜粘连、输卵管积水、子宫内膜异位症的超声表现呈正相关。当结核分枝杆菌侵袭子宫内膜，包括基底层子宫内膜，会导致子宫内膜水肿、出血、经期紊乱、子宫粘连、Asherman综合征，甚至宫腔闭塞。

2.不良妊娠结局：FGTB是一种慢性疾病，患者可能出现腹痛、盆腔疼痛、月经不规律、阴道分泌物等不适，并伴随妊娠率下降。母亲患FGTB，其新生儿围产期死亡增加6倍，早产和低出生体重风险增加2倍。FGTB即使被治愈，也会降低受孕率、妊娠成功率和婴儿出生率。FGTB主要可影响子宫内膜再生、子宫内膜容受性和细胞分裂调节等。Muneer等对1 426例原发不孕症（94%）或继发不孕（6%）的FGTB患者进行了病理学研究，发现输卵管受累100%、子宫内膜受累79%、宫颈受累24%、外阴阴道受累0.07%、卵巢受累11%。

三、FGTB对辅助生育技术（ART）的影响

1. 不良ART结局：FGTB对ART结局具有显著的不良影响。1996年一项回顾性研究表明，在因输卵管因素不孕而行IVF-ET的患者中，24例FGTB患者与274例对照组相比，IVF-ET周期第3天的FSH水平更高[(11.6±4.2)U/L vs. (7.7±6.2)U/L，P<0.001]，E2峰值更低[（92 797.0±4 567.8)pmol/L vs. (117 467.0±4 240.1)pmol/L，P<0.05]，而需要刺激的天数更长[(10.3±1.8)d vs. (7.5±1.6)d，P<0.01]，获卵数更少[(5.8±1.1) vs. (7.7±2.2)]和可移植胚胎数更少[(2.0±0.4) vs. (2.9±0.7)]，最终临床妊娠率更低（9.1% vs. 21.3%），而自然流产率更高（75.0% vs. 19.2%）。上述结果提示因FGTB导致输卵管性不孕患者即便没有明显临床症状，仍然属于IVF-ET中预后相对不良的一组人群。

2.卵巢储备功能下降：研究表明，FGTB患者经常遭遇卵巢储备功能下降。结核杆菌可能导致这些患者体内的孕酮和人绒毛膜促性腺激素产量减少，同时黄体生成素和卵泡刺激素（FSH）水平增高，抑制素水平则显著降低。抑制素是评估卵巢储备的较为敏感指标，尤其是在与FSH水平相比较时。Jirge等的研究指出，在潜伏期FGTB的不孕女性中，血清抗苗勒管激素(AMH)水平和窦卵泡计数(AFC)分别下降33%和20%，强调了这些生物标记物在监测FGTB影响下的卵巢功能中的重要性。

3.反复IVF失败：FGTB可通过免疫调节、内分泌干扰、抗磷脂抗体激活和微血栓形成，从而改变子宫内膜环境和子宫内膜容受性，导致反复胚胎种植失败，是不孕症的主要原因之一。FGTB显著改变整合素αv（ITGAV）、整合素β3（ITGB3）、单克隆抗体MECA79、E-钙黏蛋白（CDH1）、黏液蛋白1（MUC-1）和血管内皮生长因子（VEGF）水平，导致反复种植失败（RIF）。

Subramani等发现ITGAVB3(ITGAV & ITGB3)是胚胎着床所必需的，在FGTB和不明原因的复发性妊娠丢失女性的子宫内膜中，ITGAVB3的表达均降低。此外，白血病抑制因子（LIF）在FGTB患者的子宫内膜中表达下降，生育正常的女性子宫内膜LIF的含量高于不育妇女。LIF通过信号转导和转录激活因子3（STAT3）调节内质网应激，并进一步参与血管内皮生长因子(VEGF)的转录。VEGF在正常妊娠中起着重要的作用，而FGTB可降低子宫内膜VEGF的表达，从而影响胚胎植入。

4.新生儿先天性结核病：IVF后的先天性结核病（CTB）在临床上较为罕见，却是发展中国家面临的重大问题，因为FGTB的垂直传播率约为16%。Zhang等报道了2例病例，其中1例双胎病例，母亲因输卵管炎行IVF，术前未行结核检测，分娩前出现脑膜炎并接受了抗结核治疗，其中一胎因呼吸暂停行抗酸染色（AFB）、血培养、细菌培养均阴性，胸片提示白色样变，行聚合酶链反应（PCR）检测气管内分泌物结核分枝杆菌DNA阳性，才予以抗结核治疗挽救生命；另1例因输卵管梗阻行IVF，无结核病史，术前也未行结核病检测，新生儿出现了呼吸暂停，检测母亲干扰素γ（IFN-γ）释放试验阳性，新生儿抗酸染色阳性，分离MTB采用PCR检测证实了CTB的诊断，之后接受抗结核治疗，但因呼吸衰竭而死亡。

CTB早期诊断较为困难，临床表现如发热、咳嗽、呼吸窘迫、呼吸暂停、发紫等症状，但无特异性，容易与脓毒症和肺炎相混淆。此外，由于新生儿T细胞反应性低，结核菌素试验（TST）结果往往为阴性。诊断CTB依赖于母体感染史和新生儿的临床表现，然而大多数FGTB患者无明显的临床表现，不孕可能是唯一的症状。因此，不孕妇女在IVF治疗前应进行结核病筛查以预防CTB。

四、IVF对结核的影响

辅助生育技术、妊娠或分娩均可增加结核活动、粟粒样肺结核爆发的风险，也使得辅助生育的结局不佳。由于FGTB缺乏典型症状，结核也不是IVF-ET的常规筛查，因此，FGTB患者在进行IVF-ET时，相关操作可能会使原肺外病变中的结核分枝杆菌通过血液和淋巴扩散到多个系统，导致粟粒性结核病，以及胎儿感染和死亡。IVF-ET后，孕妇需要注射黄体酮来支持黄体功能，同时，体内雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素也明显高于生理水平，而上述激素对CD4+T淋巴细胞具有直接抑制作用，还可改变辅助性T淋巴细胞（Th细胞）与调节性T细胞（Treg细胞）的比例。CD4+T淋巴细胞在控制结核分枝杆菌感染中起重要作用。Th细胞有助于增强免疫功能，而Treg细胞可以抑制免疫反应，Th细胞和Treg细胞比例失衡可导致结核分枝杆菌的传播。因此，接受IVF-ET助孕的女性在怀孕期间激素水平的变化易导致结核病的新发感染，或潜伏性的结核分枝杆菌的重新激活和扩散。

五、FGTB的诊断

1. FGTB的诊断困境：尽管分子水平检测方法已经问世几十年，但FGTB早期诊断仍然是一个临床挑战，主要是因为其临床表现多样，影像学和腹腔镜观察存在偏差，标本中微生物量少，诊断通常需要细菌学检测和组织病理学检查。Munne等2011年至2018年在印度和全球平台上进行的各种研究，目的是使用各种微生物学检测来确定FGTB的患病率，研究表明，虽然微生物培养在FGTB的诊断中发挥着不可估量的作用，但PCR、环介导等温扩增（LAMP）、Xpert 结核分枝杆菌（MTB）/利福平（RIF）耐药性检测和线性探针检测等分子检测已显示出潜力，可用于加强FGTB的诊断水平。

2.常用诊断方法：（1）快速抗酸(AFB)染色及细菌培养：AFB染色是一种快速、低成本检测结核病的措施，但其敏感性较低（1%~22%）。AFB阳性需要结核分枝杆菌的量至少在104/ml~106/ml，而FGTB的结核分枝杆菌的载量较少，AFB对FGTB的诊断因此受限。结核分枝杆菌培养较羊水镜检的灵敏度略高（7%～42%），需要结核分枝杆菌的量在10个/ml～100个/ml，并且能够进行药物敏感性测试，然而结果反馈长达8周。

（2）分子诊断技术：PCR技术可快速、灵敏、准确地诊断结核，并且该方法正趋于常规化地应用于临床，已被证明对肺部和肺外结核的快速诊断非常有效。目前，基于PCR试验用于诊断生殖器结核的分子诊断技术主要包括逆转录PCR、DNA-PCR、扩增MTB-PCR、Xpert MTB/RIF分析、环介导的等温扩增和线性探针分析等。

（3）免疫法：T细胞干扰素γ释放试验（IGRA）作为一种新方法被用于结核病诊断，其特异性高并且不受卡介苗接种的影响。IGRA的原理是基于免疫系统对结核特异性抗原形成的免疫记忆。当有记忆的T细胞再次接触结核抗原时，即会产生IFN-γ。IGRA的缺点对活动性结核的敏感性低，尤其是对免疫系统受损的患者而言敏感性更低。IGRA不能区分活动性结核和潜伏性结核，因此，不建议用于诊断活动性结核。

（4）组织学检查：生殖道样本中找到包裹着巨大上皮样细胞的肉芽肿可诊断FGTB。此外，对组织样本的结核分枝杆菌的培养灵敏度更高。结核病典型的干酪样肉芽肿在绝经后妇女的子宫内膜更为常见，在患有FGTB的育龄妇女的子宫内膜中，通常在干酪化前就发生脱落。组织学检查的特异性非常好，报道的灵敏度在9%～65%不等。

六、FGTB诊断和治疗的合理策略

1.需要筛查的高危人群：病因不明的输卵管积水、扭曲、扩张；盆腔粘连；慢性盆腔炎；以及对标准抗生素治疗无效；不明原因不孕；月经不规律、绝经后出血和持续阴道分泌物女性为高危人群，需排除FGTB。对于因输卵管堵塞寻求IVF-ET辅助生殖的女性，可能均需视为高危人群，进行结核筛查。

2.诊断程序：FGTB主要表现为不孕，无明显感染症状。因此，FGTB的诊断主要通过显微镜下的子宫内膜标本快速抗酸染色、活检组织病理学检测和培养，以及分子生物学检查。此外，子宫输卵管造影可用于评估子宫内结构、输卵管通畅性和外部表现。腹腔镜及宫腔镜检查有助于盆腔结核的诊断。

3.抗结核治疗：目前无公认的治疗FGTB的最佳治疗方案。WHO以及疾病控制和预防中心/传染病学会美国指南（Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America guidelines）建议对药物敏感的肺外结核持续治疗6个月。标准方案包括2个月的强化治疗（使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺），然后异烟肼+利福平，各每周3次，巩固治疗4个月，该方案结核的复发率低。对于多重耐药的FGTB，需使用二线抗结核药物持续治疗24个月，其中包括6个月的强化治疗和18个月的维持治疗。

七、总结

FGTB是女性不孕的原因之一，尤其是在发展中国家。FGTB可导致女性不孕不育和出现相关妇科症状，如经期紊乱和慢性盆腔疼痛。由于FGTB缺乏典型症状，诊断主要依赖不孕不育的病史、临床和妇科检查，以及对结核分枝杆菌的检测。对高危人群的结核检测和及时的抗结核治疗可改善FGTB患者的生育结局。

文章来源：唐春艳，孙爱军，米鑫，等.女性生殖器结核对生育的影响及对策[J].生殖医学杂志，2024,33(10):1390-1394.