APT：古塞库单抗在酒精相关性肝病患者中的安全性和耐受性

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。ALD的临床和组织病理学形式包括孤立性脂肪变性、进行性脂肪性肝炎伴纤维化积累、肝硬化及其并发症，包括肝细胞癌（HCC）。此外，大约三分之一的过度饮酒者可发展为酒精相关性肝炎，这是一种严重的急性疾病，以失代偿性肝病和高短期死亡率为特征。虽然ALD有多种危险因素，但最重要的死亡率预测因素是纤维化阶段和戒酒。因此，降低酒精使用水平和发现高危人群的战略和公共卫生政策可以减少因肝病引起的代偿失调和死亡率。目前，还没有FDA批准的治疗ALD的药物，大多数治疗策略都集中在支持治疗和戒酒上。IL-23/IL-17信号通路在肝脏炎症和损伤中起重要作用，阻断这一通路可能逆转肝损伤。古塞库单抗（Guselkumab）是一种针对IL-23的特异性单克隆抗体，已被批准用于治疗银屑病，因此被认为可能对ALD患者有益。基于这一假设，研究人员设计了一项临床试验，旨在评估古塞库单抗在ALD患者中的安全性和耐受性。这篇研究由来自加州大学圣地亚哥分校的Luis Antonio Diaz教授及其团于2025年4月发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics期刊。

这项研究是一项I期剂量递增临床试验，纳入了符合以下标准的患者：≥2项DSM-5酒精使用障碍诊断标准、显著脂肪变性（MRI-PDFF ≥ 8%）以及磁共振弹性成像（MRE）<3.63 kPa（以排除晚期疾病）。研究共分为三个剂量组：30 mg、70 mg和100 mg，每组分别在第1天和第29天接受皮下注射古塞库单抗。研究的主要终点是不良事件（AEs）和剂量限制性毒性（DLT）。次要终点包括外周血中炎症标志物（如IL-17、IL-23、IL-1β和TNF-α）的变化，以及患者饮酒行为的改变，通过AUDIT-C评分进行评估。研究过程中，研究人员采用多模态成像技术（如MRI-PDFF和MRE）监测患者的肝脏脂肪含量和纤维化程度。此外，还记录了与治疗相关的实验室指标变化，包括肝功能酶水平等。

图1 纳入患者的流程图

这项研究共纳入13名患者，其中3人接受30 mg剂量，3人接受70 mg剂量，7人接受100 mg剂量。总体来看，11名患者完成了研究，2名患者因个人原因在100 mg组退出。研究人群的基本特征显示，77%为男性，中位年龄为53岁（四分位距[IQR]：49–61岁）。基线MRI-PDFF中位值为18.4%（IQR：8.4%–34.0%），MRE中位值为2.5 kPa（IQR：2.2–2.6 kPa）。在安全性方面，最常见的不良事件为高尿酸血症（13%，均为轻度）和胰腺酶升高（11%，包括轻度和中度病例）。没有发生严重不良事件或显著的肝功能异常。这表明古塞库单抗在高达100 mg的剂量下具有良好的安全性。在疗效方面，研究发现，70 mg和100 mg剂量组中外周血IL-17、IL-23、IL-1β和TNF-α水平显著下降。此外，患者的酒精摄入量随时间显著减少，AUDIT-C评分从基线的6（IQR：3–7）降低至5（IQR：1–6），差异具有统计学意义（p=0.023）。

图2 最常见的不良反应和严重程度

图3 不同剂量组炎症因子变化水平

这项研究的结果表明，古塞库单抗在高达100 mg的剂量下对ALD患者是安全且可耐受的，并且可能通过抑制外周炎症标志物来改善肝脏微环境。研究结果支持进一步开展II期临床试验，以评估古塞库单抗在更广泛ALD患者群体中的疗效，特别是那些患有严重表型（如晚期纤维化或肝硬化）的患者。

原文出处：

Diaz LA, Morris S, Dave S, Kim SM, Sarik W, Richards L, Madamba E, Bettencourt R, Fulinara C, Pham T, Miller G, Carvalho-Gontijo Weber R, Momper JD, He F, Jain S, Jamieson C, Kisseleva T, Brenner D, Loomba R. Clinical Trial to Assess the Safety and Tolerability of Anti-IL 23 Monoclonal Antibody Guselkumab in Patients With Alcohol-Associated Liver Disease. Aliment Pharmacol Ther. 2025 Apr;61(7):1140-1151. doi: 10.1111/apt.70026. Epub 2025 Feb 14. PMID: 39949265.