Nat Cancer：新型抗体-毒素偶联物CD47-LLO增强肿瘤免疫治疗效果

近年来，肿瘤免疫治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的广泛应用，为癌症治疗带来了新的希望。然而，免疫检查点抑制剂的响应率有限，部分患者难以从中获益。因此，开发新的免疫治疗策略，以增强肿瘤特异性免疫反应，成为当前研究的热点。

CD47是一种“不要吃我”信号分子，广泛表达于肿瘤细胞表面，通过与巨噬细胞等免疫细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制肿瘤细胞的吞噬作用，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，阻断CD47信号通路被认为是增强肿瘤免疫治疗效果的重要策略之一。

细菌毒素如单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）产生的溶血素O（LLO）具有破坏细胞膜的能力。LLO能够通过在吞噬体膜上形成孔道，促进细菌从吞噬体逃逸到细胞质中。这一特性被研究者利用，开发出基于LLO的免疫治疗策略，以增强肿瘤抗原的呈递和免疫激活。

2月25日，美国德克萨斯大学MD 安德森癌症中心团队在Nature Cancer杂志上在线发表了题为“An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy”的最新研究成果，该研究揭示了CD47-LLO抗体-毒素偶联物不仅增强了肿瘤细胞的吞噬作用和抗原呈递，还通过激活cGAS-STING通路和促进T细胞反应，显著增强了抗肿瘤免疫反应。为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和思路。

研究发现，CD47-LLO能够显著增强巨噬细胞和树突状细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。这种增强作用不仅依赖于CD47的靶向，还与LLO在吞噬体膜上形成孔道、促进肿瘤抗原逃逸到细胞质中有关。这一过程激活了细胞质中的免疫感应通路（如cGAS-STING通路），进一步增强了抗原呈递和免疫激活。

通过单细胞转录组测序和流式细胞术分析，研究者发现CD47-LLO处理后，肿瘤组织中浸润的CD4+和CD8+ T细胞数量显著增加。此外，CD47-LLO还能够增强T细胞的激活状态，促进肿瘤特异性T细胞的增殖和功能发挥。这些结果表明，CD47-LLO不仅增强了抗原呈递，还通过激活T细胞进一步增强了抗肿瘤免疫反应。

研究者发现，CD47-LLO处理后，肿瘤组织中的巨噬细胞和树突状细胞表现出更高的cGAS-STING通路激活水平。这一通路的激活有助于增强I型干扰素的产生，进一步促进T细胞的激活和抗肿瘤免疫反应。此外，cGAS-STING通路的激活还与肿瘤细胞的吞噬作用和抗原呈递密切相关，形成了一个正反馈循环，进一步增强了抗肿瘤免疫反应。

图 CD47-LLO在体内驱动肿瘤抗原驱动的 T 细胞反应

研究者进一步探索了CD47-LLO与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联合应用的效果。实验结果表明，这种联合治疗策略能够显著增强抗肿瘤效果，提高小鼠的生存率。联合治疗不仅增强了T细胞的浸润和激活，还减少了免疫抑制细胞的比例，进一步优化了肿瘤免疫微环境。

综上所述，本研究开发的CD47-LLO抗体-毒素偶联物是一种新型的免疫治疗策略，通过靶向CD47并利用LLO的特性，显著增强了肿瘤细胞的吞噬作用和抗原呈递。这种策略不仅激活了细胞质中的免疫感应通路，还促进了肿瘤特异性T细胞的反应，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

原始出处：

An antibody-toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2025 Feb 25. doi: 10.1038/s43018-025-00919-0. Epub ahead of print. PMID: 40000910.