【APASL2025速递】“未名”项目：联合聚乙二醇干扰素α-2b或是低病毒血症患者的更优选择

编者按

2025年第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）于3月26 - 30日在北京国家会议中心隆重召开。本次大会以“多元合作 创造消除和治愈的奇迹”为主题，旨在通过跨学科的合作与交流，共同探索肝病的预防、诊断、治疗及管理的新策略和新方法。肝霖君与您分享相关重要内容。

“未名”项目旨在探讨核苷（酸）类似物（NAs）经治低病毒血症（LLV）患者的最佳治疗策略。本项目“汇聚全国专家之力 共创乙肝治疗新路”，由北京大学医学部鲁凤民教授发起，联合北京大学人民医院封波教授、首都医科大学附属佑安医院郑素军教授，协同解放军总医院第五医学中心、太原市第三人民医院、无锡市第五人民医院等全国40余家单位共同开展。在2025年3月30日的APASL 2025大会上，蒋素贞博士公布了“未名”项目的阶段性数据，结果证实与NAs单药或NAs联合相比，NAs联合聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα-2b）是LLV患者快速获得HBV DNA阴转和HBsAg下降的更优选择。

研究背景

慢乙肝患者经一线抗病毒药物治疗≥ 48周（服药依从性好）仍可检测到HBV DNA，但低于2000 IU/mL被称为LLV。一些原研药物上市前Ⅲ期临床试验研究显示，HBeAg阳性慢乙肝患者接受恩替卡韦（ETV）治疗48周，HBV DNA仍阳性发生率为24%（检测下限< 300 copies/mL）；接受富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）和富马酸替诺福韦酯片（TDF）治疗48周时的HBV DNA可检出率分别为36%和33%（检测下限为29 IU/mL）。这些结果提示经一线NAs长期治疗后相当比例的患者存在LLV。

患者获得完全病毒学抑制或HBsAg清除可降低肝癌风险。而LLV则与肝纤维化进展风险升高显著有关，并且LLV患者的肝癌累积发生率也与血清HBV DNA水平相关。研究发现，若维持原NAs治疗方案并不能显著改善LLV患者的HBV DNA阴转率，亟需探索更优治疗方案。因此，为优化LLV患者的最佳治疗策略、帮助更多LLV患者获益，特开展了“未名”项目。

研究方法

这项多中心、前瞻性、观察性研究纳入2021年10月至2024年10月在我国44个中心接受一线NAs治疗≥ 48周的慢乙肝患者，包括LLV患者和获得完全病毒学应答（CVR，HBV DNA < 10 IU/mL）的患者，接受三种治疗方案：NAs单药治疗（NAs单药组）、NAs联合治疗（NAs联合组）、NAs联合PegIFNα-2b治疗（PegIFNα-2b联合组），其中PegIFNα的常规疗程为48周。研究终点包括各组的HBV DNA阴转率、HBsAg清除率及LLV的影响因素等。

研究结果

01 发生LLV的重要因素：NAs治疗的持续时间以及基线HBV DNA水平

本研究共纳入1631例慢乙肝患者（LLV组, n = 1264; CVR组, n = 367）。LLV患者接受NAs治疗的持续时间显著低于CVR患者（24个月 vs. 34个月, P < 0.001）；接受NA治疗前的HBV DNA水平显著高于CVR患者（7.9 lg IU/mL vs. 6.8 lg IU/mL, P = 0.02）。

02 LLV患者联合PegIFNα-2b治疗48周和72周的HBV DNA阴转率显著高于NAs组

在LLV患者中，NAs联合PegIFNα-2b组治疗48周和72周（PegIFNα-2b治疗48周后停药，继续NAs治疗）的HBV DNA阴转率显著高于NAs单药组和NAs联合组。NAs单药组 vs. NAs联合组 vs. PegIFNα-2b联合组：

• 48周：42.5% vs. 48.7% vs. 60.2%, P = 0.005；

• 72周：47.8% vs. 57.6% vs. 68%, P = 0.016。

03 HBeAg阳性LLV患者联合PegIFNα-2b治疗能更快获得更高的HBV DNA阴转率

其中80.7%（1020/1264）的LLV患者为HBeAg阳性LLV患者。HBeAg阳性LLV患者经过NAs联合PegIFNα-2b治疗12周、48周和72周（PegIFNα-2b治疗48周后停药，继续NAs治疗）的HBV DNA阴转率显著高于NAs单药组和NAs联合组，HBV DNA累积阴转率也显著更高（P < 0.0001）。NAs单药组 vs. NAs联合组 vs. PegIFNα-2b联合组：

• 12周：22.4% vs. 39% vs. 27.9%, P = 0.005；

• 48周：42.5% vs. 48.7% vs. 60.2%, P = 0.005；

• 72周：47.8% vs. 57.6% vs. 68%, P = 0.016。

04 LLV患者中HBV DNA中高水平的联合PegIFNα-2b治疗显著提高HBV DNA阴转率

根据基线HBV DNA水平，将LLV患者分为低病毒载量（HBV DNA水平为10 - 100 IU/mL）和中高病毒载量（100 ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL）亚组。各亚组联合PegIFNα-2b治疗48周的HBV DNA阴转率均更高：

• 三种治疗方案下，低病毒载量LLV患者的HBV DNA阴转率均高于中高病毒载量LLV患者。

• 低病毒载量LLV患者：三种方案治疗48周时均有超过50%的患者实现了CVR。

• 中高病毒载量LLV患者：治疗48周时，NAs单药和NAs联合治疗组的CVR率仅为30%左右，但PegIFNα-2b联合组为52.4%，显著更高。治疗48周时，PegIFNα-2b联合组在低病毒载量LLV患者组和中高病毒载量LLV患者组未见到统计学差异。

• 以上结果提示，联合PegIFNα-2b治疗对基线中高水平病毒载量（100 ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL）低病毒血症人群治疗获益优于NAs单药或联合治疗。

05 LLV患者的HBsAg清除率显著更低，累积HBsAg清除率比CVR患者低4倍

与CVR患者相比，LLV患者的累积HBsAg清除率显著更低（14.6% vs. 3.4%, P < 0.001）。

HBsAg清除更容易发生在基线HBsAg低水平（0.05 IU/mL < HBsAg < 1500 IU/mL）、HBeAg阴性和联合PegIFNα-2b治疗的患者中。

06 LLV患者的HBV pgRNA水平显著更高，且与HBeAg、HBV DNA水平呈强正相关

在LLV患者中，血清HBV pgRNA水平与HBeAg水平（r = 0.844, P < 0.001）和HBV DNA水平（r = 0.566, P < 0.001）呈显著正相关，表明血清HBV pgRNA可能是预测cccDNA转录活性的可靠指标。与CVR患者相比，LLV患者的HBV pgRNA水平显著更高（6.42 vs. 3.89 lg copies/mL, P < 0.001）。

研究结论

1 LLV患者，尤其是HBeAg阳性或基线HBV DNA中高水平的LLV患者联合PegIFNα-2b治疗后在HBV DNA阴转率方面的获益更显著。

2 与CVR相比，LLV与显著更低的累积HBsAg清除率相关（3.4% vs. 14.6%, P < 0.001），提示存在LLV对临床治愈的不利影响。

3 LLV患者血清HBV pgRNA水平显著升高，表明尽管接受NAs长期治疗，但LLV患者仍持续存在较高的病毒转录活性。

本文图片引自蒋素贞博士报告幻灯

参考文献：

Jiang S, Feng B, Zheng S, et al. Therapeutic options for low-level viremia in patients with chronic hepatitis B: adding on peginterferon α-2b as a potentially superior option. APASL2025, Abstract(YI0022).