长期使用甲氨蝶呤的风险评估：肾损伤比肝损伤更具致命性

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿关节炎（RA）的基石药物，但其潜在的肾毒性与肝毒性可能威胁患者长期安全。尽管现有指南推荐MTX联合生物制剂（如Certolizumab Pegol, CZP）作为标准疗法，但关于联用镇痛药（如非甾体抗炎药NSAIDs、对乙酰氨基酚）是否会加剧器官损伤的争议持续存在。本研究旨在通过分析欧洲药物管理局（EMA）EudraVigilance数据库中的自发不良药物反应（ADR）报告，比较MTX相关肾损伤与肝损伤的发生率、临床特征及致死风险，为优化RA患者的个体化治疗提供循证依据。

本研究为基于EudraVigilance数据库（覆盖1950至2022年数据）的回顾性分析，纳入所有与MTX相关的RA患者ADR报告。通过标准化医学词典（MedDRA）筛选出肾脏或肝脏为靶器官的病例，并根据结局（致死/非致死）分层分析。研究采用描述性统计方法，比较两组的人口学特征（年龄、性别）、合并用药（NSAIDs、糖皮质激素等）、MTX使用模式（剂量、疗程）及结局差异。亚组分析进一步探讨同时累及肾脏和肝脏的病例特征。统计软件使用IBM SPSS 29与SAS 9.4，显著性水平设定为p<0.05。

研究结果

共纳入10,319例MTX相关ADR报告（女性占72.6%，平均年龄62.3岁）。其中，肾脏相关ADR 365例（3.5%），肝脏相关ADR 1,082例（10.5%）。关键发现如下：

1. 人群特征差异：肾脏相关ADR患者年龄更大（65.8 vs. 59.6岁），合并用药比例更高（82.7% vs. 64.1%），尤其NSAIDs（23.6% vs. 15.8%）、糖皮质激素（38.1% vs. 24.6%）及甲氨蝶呤长期使用（中位疗程16.2 vs. 9.9个月）。

2. 致死风险对比：肾脏相关ADR的致死率为21.1%，显著高于肝脏相关ADR的5.8%。在致死病例中，肾脏组更多合并感染（21.0%）、多器官衰竭（17.7%）及肾衰竭（17.7%），而肝脏组则以多器官衰竭（21.4%）为主。

3. 合并用药影响：致死性ADR患者中，联用糖皮质激素（42.9% vs. 36.8%）、对乙酰氨基酚（18.2% vs. 12.5%）及生物制剂（36.4% vs. 24.3%）的比例显著更高。

4. 时间趋势：肝脏相关ADR多发生于治疗早期（平均9.7个月），而肾脏相关ADR致死病例多见于治疗1年后（平均16.5个月）。

按年份及受累器官分类的甲氨蝶呤相关不良药物反应自发报告数量

本研究首次系统揭示了MTX相关肾损伤的临床风险显著高于肝损伤，其致死率约为后者的3.6倍。尽管肝脏毒性报告更常见，但肾损伤的致命性更强，可能与长期用药、合并NSAIDs及糖皮质激素使用有关。临床需加强MTX治疗期间的肾功能监测，尤其关注老年及合并症患者。未来应制定标准化的肾功能评估方案，并探索个体化用药策略以平衡疗效与安全性。

原始出处：

Khoroshun K, Bantel C, Hoffmann F, Jobski K. Methotrexate-related drug reactions on kidneys and liver in rheumatoid arthritis: an analysis of spontaneous reports in EudraVigilance. Arthritis Res Ther. 2025 Apr 5;27(1):80. doi: 10.1186/s13075-025-03551-6. PMID: 40188149; PMCID: PMC11972469.