北京大学刘志博团队报道靶向核素治疗驱动的前药释放策略

近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博团队在ACS Central Science期刊发表题为“Targeted Radionuclide Therapy Activates Prodrugs for Treating Metastasis”的论文，研究揭示了常见的医用β核素驱动前药释放的潜力，并以[¹⁷⁷Lu]Lu为例开发了铂（IV）前药的激活体系，应用于转移瘤的联合治疗，为靶向放射性核素治疗与化疗结合的提供新范式。

靶向放射性核素治疗示意图

超过60%的癌症患者接受放化疗联合治疗，但化疗药物的毒副作用和放疗总剂量限制阻碍了该策略在临床上的更广泛应用。近年来，基于水辐解产生的活性粒子，研究者们开发了适用于小分子、抗体偶联药物（ADC）及纳米框架的放疗射线驱动的前药释放体系，在肿瘤处精准激活化疗药物，实现放化疗联合的“降毒增效”。

从临床实际出发，超过90%的癌症患者因转移而死亡，外源放疗作为局部治疗手段，难以有效干预转移性肿瘤，无法阻止其进一步恶化。因此，开发新型辐射驱动的前药激活策略，以应对转移性肿瘤的治疗需求，成为推动该领域发展的关键挑战之一。靶向放射性核素治疗作为一种新兴治疗模式，凭借其在疗效和安全性方面的显著潜力，为转移性肿瘤的治疗带来了新的希望。

在放疗激活前药研究的基础上，该研究聚焦在临床常用放射性核素（[¹⁸F]F，[⁶⁸Ga]Ga，[⁸⁶Y]Y，[⁸⁹Zr]Zr，[¹⁷⁷Lu]Lu等）发射的β射线驱动铂（IV）前药激活的潜力。研究表明，几种常见的医用β核素均能驱动铂（IV）前药轴向配体的释放，且反应速率和效率与放射性核素的半衰期和衰变能量密切相关。通过Geant4模拟评估不同放射性核素沉积能量随时间的变化，结果显示铂（IV）前药的激活效率与沉积能量呈线性关系。这一发现表明，通过模拟放射性核素的沉积剂量，可以预测前药激活反应的效率。

为进一步阐明该反应的应用场景，作者设计了一种以治疗型核素Lu-177为激活剂的铂（IV）前药系统。该策略能够在肿瘤局部实现高效激活，有效抑制荷瘤小鼠的皮下和转移性肿瘤生长。研究揭示了放射性核素内照射驱动反应的潜力，搭建了外源射线诱导反应与放射性药物内照射之间的桥梁，并为放射性药物与化疗、免疫治疗策略的结合提供了新的思路，有望解决癌症转移等临床难题。

刘志博为该论文通讯作者，北京大学化学与分子工程学院博士研究生郭志滨为论文第一作者。该工作得到了北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室、北京分子科学国家研究中心、中华人民共和国科学技术部、国家杰出青年科学基金、北京市自然科学基金的资助。