高峰教授：TMF——65岁以上CHB患者的抗病毒良药，高效安全带来新希望

前言：近年来，随着核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。TMF自上市后，在慢性HBV感染人群中积累的临床经验愈发丰富。

为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目——“沐语新声”。

近期，临沂市人民医院高峰教授团队一项“TMF治疗65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者的有效性及安全性”研究在《中华肝脏病杂志》发表，肝胆相照平台特邀高峰教授分享研究心得，现整理如下。

01 近期，您团队开展的“TMF治疗65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者的有效性及安全性”研究于《中华肝脏病杂志》发表，能否请您介绍一下研究背景？您的团队为何会想要开展这样一项研究呢？

高峰教授：我们知道，抗病毒治疗大大改善了慢性乙型肝炎（CHB）患者的预后，随着用药时间和生存时间的延长，CHB患者的老龄化已成为目前需要面对的一个现状和趋势[1]。综合来看，CHB患者肾损伤的高危因素主要包括：高龄（≥50岁）、男性、合并有基础肾脏疾病、糖尿病、高血压、肝硬化等[2-3]。对于老年CHB患者，更容易发生肾损伤，其长期治疗的安全性，需要临床格外重视。

作为《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[4]推荐的一线口服抗病毒药物，ETV、TDF、TAF长期治疗对骨肾安全性的影响，目前已基本明确。TMF是2021年才上市的我国原创的抗病毒新药，虽然在《慢性乙型肝炎防治指南 (2022年版) 》中也是CHB患者的一线治疗选择，但在≥65岁CHB及肝硬化患者的临床研究较少。为了进一步明确这部分人群应用TMF的有效性及安全性，我们开展了这项研究。

02 能否请您简单介绍下这项研究？

【研究方法】

该研究[5]纳入临沂市人民医院45例CHB及肝硬化患者，TMF治疗48周，比较治疗第12、24、48周时病毒学应答率、HBV DNA较基线下降水平，治疗前后乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙氨酸转氨酶（ALT）、估算肾小球滤过率（eGFR）、肌酐、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及血磷、血脂的变化及48周时ALT复常率变化。以 P<0.05表示差异具有统计学意义。

【研究结果】

入组患者年龄为69.0（67.0，72.5）岁，其中初治27例，经治患者18例；乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性27例，HBeAg阴性18例；肝硬化患者15例，非肝硬化患者30例；合并糖尿病患者8例，合并高血压和/或冠心病患者6例。

病毒学应答情况

TMF治疗12、24、48周后，完全病毒学应答率（HBV DNA＜100 IU/ml）在所有患者中分别为32.4% (12/37) 、70.0% (28/40) 、84.6% (33/39) ，相比基线，差异均具有统计学意义 (χ2=23.471，P＜0.001；12周对比24周：χ2=10.867，P=0.003；12周对比48周：χ2=21.407， P＜0.001；24周对比48周：χ2=2.398，P=0.366) 。

12、24、48周HBV DNA较基线下降水平 (lg值) 分别为3.17 (2.79，3.80) 、4.07 (3.13，4.66) 、4.38 (3.07，5.22) ，具有统计学意义 (P值均＜0.001) 。

HBsAg水平变化情况

治疗48周时患者HBsAg水平为2150.8 (661.1，4 276.3) IU/ml，与基线数据相比，差异具有统计学意义 (Z=-2.040，P=0.041) 。暂未出现HBsAg转阴及血清转换患者。

生物化学应答情况

治疗48周时ALT水平为25.6 (18.7，33.4) U/L，与基线数据相比，差异具有统计学意义 (Z=-3.672，P＜0.001) 。48周时HBeAg阴性组与HBeAg阳性组ALT复常率分别为88.9% (16/18) 、70.4% (19/27) 。

肾功能、血磷、血脂变化及不良事件的评估

治疗前后eGFR、肌酐、血磷、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义 (P值均＞0.05) 。所有患者口服TMF后耐受性良好，暂未观察到严重不良反应事件发生。

【研究结论】

对于65岁以上CHB及肝硬化患者，TMF可显著抑制HBV DNA复制，且ALT复常率高、耐受性好。

03 关于该研究结果，能否请您为我们进一步解读一下？

本研究中，基线HBV DNA为6.48 lg10 IU/ml，治疗48周后总体完全病毒学应答率为84.6%，高于TMF Ⅲ期临床试验中治疗48周时总体病毒学应答率的60.7%[6]。另外，TMF治疗24周时代偿期HBV相关肝硬化患者的病毒学应答率为73.3%，于治疗48周时病毒学应答率达到100%。研究中受试者病毒学应答率普遍偏高，考虑这与年龄大于65岁尤其是存在肝硬化的患者的病毒载量基线水平偏低，以及本研究用于评估完全病毒学应答的HBV DNA标准有关 (HBV DNA＜100 IU/ml定义为完全病毒学应答) 。若采用HBV DNA＜20 IU/ml的标准评估，将会发现更多未能实现完全病毒学应答的患者。

此外，在经治患者中TMF治疗12、24、48周时病毒学应答率分别为33.3%、64.3%、72.2%，提示换用TMF仍然可以获得良好的病毒学应答。

在ALT复常方面，在本研究设定的标准下，48周ALT复常率分别为88.9% (16/18) 、70.4% (19/27) 。实验室设定标准的ALT复常率略高于TMF Ⅲ期临床试验中48周时的83.8%[6]。这提示TMF治疗65岁以上CHB及肝硬化患者可以获得良好的生化学应答率。

在安全性方面，CHB患者应用NAs抗病毒治疗期间的骨、肾安全性和对血脂的影响是临床医师关注的问题，尤其是高龄合并高危因素患者。本研究结果显示，eGFR、肌酐在治疗前后差异无统计学意义，表明TMF对65岁以上患者具有良好的肾安全性。在治疗前后患者的血磷水平差异无统计学意义。

在血脂方面，研究48周时受试者TG轻微下降，TC、HDL-C、LDL-C均轻微升高，但差异无统计学意义，老年患者口服TMF治疗48周，目前未发现对血脂有明显影响，但患者血脂受饮食等混杂因素影响比较大，尚需进一步扩大样本量、延长随访时间，并尽量减少饮食等对血脂影响的混杂因素，进一步评估TMF对老年患者血脂的影响。

04 在您看来，本研究对未来TMF的临床与研究工作有何启示？您如何看待TMF在老年CHB患者中的应用价值？

在临床实践中，老年CHB合并肾脏疾病、骨质疏松的患者不在少数。ETV、TDF虽然都是可选择的药物，但这些药物各有优势与短板。相比ETV，TDF似乎更能够降低HCC的发生风险，然而，TDF的血浆稳定性差，药物经肾脏代谢负担较大，观察性研究提示使用TDF的患者，尤其是高龄或绝经期患者，有新发或者加重肾功能损伤及骨质疏松的风险[7]。对于老年CHB患者，尤其是合并骨肾损伤的老年CHB患者，其实可选择的一线药物是有限的。

本研究结果提示，对于65岁以上CHB及肝硬化患者，TMF能快速抑制HBV DNA复制，且ALT复常率高，耐受性好。当然，本研究样本量少，随访时间短，未获取组织学证据及检测骨密度，病毒载量未进行高敏定量检测，仍需进一步扩大样本量、延长随访时间，进一步评估在65岁以上患者中TMF的有效性及安全性，这是我们未来需要努力和完善的工作。

但尽管研究还有完善的空间，其目前的结果仍给了我们充分的信心。结合TMF的多项真实世界研究结果，我们有理由相信，TMF可作为老年CHB患者优选的抗病毒药物，将为老年CHB患者带来更多获益。

参考文献

[1]任天棋, 等. 肝脏,2019,24(11):1319-1322.

[2]中华医学会肝病学分会. 临床肝胆病杂志,2016,32(12):2242-2247.

[3]王慧雯, 等. 广西医学,2018,40(7)733-735.

[4]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(12):1309-1331.

[5]褚萨萨,刘兴,徐成,邱国正,徐耀,邓静,付美丽,彭玉龙,高峰. 艾米替诺福韦治疗65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者的有效性及安全性[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(10)：904-909.

[6]Liu ZH, Jin QL, Zhang YX, et al. Randomised clinical trial:48weeks of treatment with tenofovir amibufenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for patients with chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2021, 54(9):1134-1149.

[7]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B:a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013,381(9865):468-475.