人工智能在辅助生殖技术中的应用进展！

随着社会不断发展，人工智能（AI）在辅助生殖技术（ART）领域的应用逐渐引起人们的关注。近年来，AI在ART领域的配子、优质胚胎及排卵时机的选择等方面均有一定优势。本文综述了近年来AI在辅助生殖领域中的应用进展，为不孕患者可以选择更加个体化、标准化、智能化的诊疗策略提供新的思路。

不孕不育日益威胁着人类生殖健康，其诊断和治疗成为人们关注的热点问题。与此同时，人工智能（AI）在辅助生殖技术（ART）领域的应用越来越受到人们的关注，并发展迅速。目前，AI尚无统一分类标准，大家认可的是将其分为机器学习和深度学习。无论是传统的机器学习方法，如逻辑回归、随机森林，还是深度学习算法，如人工神经网络（ANN）、卷积神经网络（CNN）和变压器神经网络，AI在辅助生殖领域有着初步的应用。

胚胎质量和子宫内膜容受性是胚胎移植成功的重要因素，AI可以帮助医生选择高质量的精子、卵母细胞或胚胎，从而提高着床率和妊娠率，缩短不孕患者成功妊娠的周期，改善妊娠结局。目前国内关于AI在辅助生殖领域中的应用相关文献报道较少，本文综述了近年来AI在精子优选、卵母细胞质量评估、卵胞浆内单精子注射（ICSI）、优质胚胎选择及预测妊娠结局等方面的应用进展，为不孕患者提供更加个体化、标准化、智能化的诊疗。

一、AI与精子优选

AI在精子优选领域已有多方面的应用。首先是对精液质量的分析评估方法，包括对精子头的分类、精子畸形的识别及精子活力的预测等。使用AI技术进行图像识别推动了评估精子形态的标准化发展，既有只用于精子头图像数据集的AI模型，也有全自动识别精子从头到尾不同部分形态的模型。其中CNN是一类广泛用于图像处理和分析的深度学习算法，对精子形态的分析极具潜力。Riordon等的研究采用CNN-VGG16模型进行了高精度分类，与机器学习方法比较，VGG16模型可获得相近或更高的灵敏度，同时参考胚胎学家的培养数据，AI在准确率、可靠性和效率上的潜力超越了胚胎学家。Yüzkat等在一项研究中创建了六个不同的CNN模型，运用融合技术对精子形态图像进行全自动化分类，并在SMIDS、HuSHeM和SCIAN Morpho三个精子数据库中客观地验证了准确率。另外，虽然计算机辅助精子分析（CASA）可通过采用先进的光学技术分析精子活力和浓度，但在浓度较高/过低或者存在非精子细胞和碎片的样本分析中准确性较低。自动精液质量分析仪LensHooke X1 PRO将AI算法和自动聚焦光学技术相结合用于精液参数分析，能检测的精子浓度范围更大，在少精症和弱精症的样本分析中表现出更高的灵敏度和特异性（＞90%）。

其次，许多研究人员致力于自动识别显微睾丸精子提取（micro-TESE）样本中稀少精子的图像，基于CNN的CASA系统能有效提高micro-TESE的效率。Lee等利用CNN对明视野图像中非梗阻性无精子症（NOA）患者的精子细胞进行基于像素的检测和计数，检测出精子的敏感率达86.1%。Zeadna等在一项回顾性队列研究中开发并验证了基于机器学习的决策森林算法，所用模型通过曲线下面积（AUC）对TESE技术获得精子的能力进行量化预测。Majzoub等基于患者FSH值和睾丸大小也建立了类似的通过AUC预测TESA技术成功取精概率的AI模型，当AUC=0.742时，预测TESA成功取精概率的总体准确率为71.8%。上述研究表明，AI在TESE的应用可以最大限度地提高取精的成功率，缩短提取精子的时间和精力。

最后，AI可以与微流体技术结合应用。与传统的上游法和密度梯度离心法相比，微流体技术是一种模拟精子在女性生殖系统中自然选择途径的新技术，其具有减少精子DNA损伤和提高胚胎整倍体率等优点。Bukatin等将微流体技术与数学建模和三维鞭毛节拍重建算法相结合，量化单个精子在时变流场中的行为，三维分析结果反映了精子鞭毛节拍的不对称性，为构建精子运动的理论模型提供了一个很好的起点。目前，国内外关于AI模型与微流体技术相结合的研究尚少，更没有大样本量随机对照试验来证明何种方法对精子运动及受精最有益。

二、AI与卵母细胞质量的评估

临床上，我们常通过阴道超声来监测卵泡发育、卵泡成熟及排卵情况，再给予个体化的治疗方案。然而传统的二维超声评估卵泡，不仅耗时长，增加了超声医生的工作量，还存在一定的主观差异。采用AI分析的三维超声成像的出现及深度学习模型的建立，可以追踪并测量不同大小的卵泡，准确性高达98%，减少了经济和时间成本，且能够准确预测扳机时机和卵巢过度刺激发生的风险。除此之外，还有许多研究提出了建立自动筛选卵母细胞、确定其形态特征，并预测卵母细胞成熟潜力的AI模型。Targosz等比较了71种不同类型的CNN对卵母细胞图像进行语义分割的表现，发现DeepLab-v3-ResNet-18模型的一个变体的筛选结果最理想，其训练模式的准确率（Acc）达到85%，验证模式的Acc达到79%。

对于进入胚胎移植周期的不孕患者而言，扳机时机尤为重要。临床医生的经验和辅助检查设备均会对扳机时机的选择产生影响。最常见的确定扳机日的方法是根据超声监测的卵泡大小和雌二醇（E2）水平等指标。AI模型的运用使扳机日的选择更客观、准确。Hariton等首次提出了一种基于2个原核（2PN）数量最大值来直接预测患者扳机日的模型框架，该研究纳入了来自一个医疗中心的7 866个移植周期，并使用基于袋装决策树的因果推理T-learn框架，输入层为患者基线资料、卵泡大小、E2水平和促排方案，建立AI模型；回顾性分析结果显示，使用此AI模型来优化扳机时机，不仅可增加获得的2PN数和囊胚数，提高了扳机日选择的准确性，还保证了其客观性。

三、AI与促排卵方案的选择

促排卵是ART中的关键一环，为了一次获得多个成熟卵母细胞，临床医生会结合患者的年龄、激素水平及卵泡情况等因素提供个体化的促排卵方案。AI指导促排卵方案的选择是一个新兴领域，AI模型可以通过机器学习来识别大数据库中潜在的候选药物，优化药物的剂量和使用时长并预测有效性。

Fanton等开发了一个将FSH的起始剂量与预测成熟卵母细胞的结果联系起来的近邻机器学习模型，该模型使用患者的年龄、体质量指数、抗苗勒管激素和窦卵泡计数等数据创建了个性化的剂量反应曲线，该曲线上有个“剂量反应型”的最佳区域，使用预测的最佳剂量促排卵，可平均增加1.5个第二次减数分裂中期（MⅡ）卵母细胞。还有研究首次建立了基于机器学习方法用于预测促性腺激素（Gn）启动剂量和获卵数的ANN模型，该模型具有精确度高，误差小等优势。但这种优化起始剂量的方法忽略了其他可能影响结果的因素，存在一定的局限性。

Letterie等使用基于机器学习算法的计算机决策支持系统（CDSS）来分析患者的年龄、体重、激素水平和卵巢储备能力，为每个不孕患者选择个性化的促排卵方案。此算法的第一次迭代即在是否继续促排卵、扳机日的确定、是否取消周期或药物剂量和时间的改变等方面提供了高度准确的决策，并且与临床医生基于临床经验和证据的决策一致。因此，我们认为应用AI算法可以提高临床医生的工作效率，做出更科学、准确、及时的用药决策，制定出个性化的促排卵方案，但目前缺乏公认的临床应用指南。

四、AI与优质胚胎选择

ART的最终目的是获得健康的胎儿，移植1枚最佳发育潜能的优质胚胎是成功妊娠的必要因素之一，时差成像培养系统（TLI）将连续拍摄成像技术与培养箱整合，实现了对胚胎体外发育的动态全程监测。Khosravi等通过基于深度神经网络的AI模型，从一家生殖中心的约50 000张人类胚胎时差成像中选择最高质量的胚胎，并开发了一个框架模型——STORK，来预测囊胚质量（AUC＞0.98）。此外，CNN可以自动识别胚胎的TLI图像特征。Leahy等使用了一个由五个CNNs组成的机器学习管道自动提取胚胎的关键形态动力学特征，包括透明带的分类、碎片程度的分级、从1细胞到囊胚发育阶段的分类、卵裂期细胞的分裂情况以及第一次细胞分裂前的原核情况等信息，加快了优质胚胎的生物学特征测量及选择。Fitz等在囊胚选择过程中参考了CNN的结果，提高了胚胎学家在胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）中识别整倍体胚胎的能力，参与此研究的14位胚胎学家来自5个不同生殖中心，使研究结果具有一定的普遍性。

既往研究表明，胚胎形态、囊胚等级和评分以及胚胎动力学均与胚胎整倍体之间存在关联。高质量胚胎具有更高的整倍体率和着床率，移植了高质量胚胎的孕妇，其持续妊娠率也更高。但胚胎质量受到多方因素，如PGT-A的有创性、胚胎学家的主观性等多方面的影响。近年出现的胚胎排序智能分类算法（ERICA）使用深度神经网络和人工视觉技术从数据库的所有囊胚图像中提取生成了94个特征向量，与随机选择或胚胎学家对胚胎的分级选择比较，该算法对胚胎质量进行了更准确的排序。Huang等在研究中加入了TLI技术，开发了一种“整倍体预测算法”的AI模型，使胚胎学家对胚胎评估从静态转向动态，完善临床资料和胚胎动力学参数后，测试数据集上预测整倍体的AUC值达到了0.8，表明患者资料和胚胎动力学数据的重要性。Barnes等提出了基于深度学习的无创自动化胚胎评估方法——STORK-A，该方法可以根据延时显微镜拍摄的图像和临床信息（如孕妇年龄、形态动力学参数）准确预测胚胎整倍体，并和独立的外部数据集WCM-ES+和IVI Valencia进行比较，说明其具有通用性，因此有望将STORK-A用于辅助传统的胚胎排序和选择。另外，一项前瞻性研究开发了一个基于随机森林机器学习算法的无创胚胎分级系统，该系统基于拷贝数变异模式，利用染色体图谱预测囊胚倍性，研究结果表明与传统非整倍体植入前基因检测相比，机器学习引导的无创胚胎分级系统在ART的胚胎选择和移植中有一定优势，避免了有创性活检，提高了胚胎的利用率，同时降低了经济成本。

基于深度学习开发的AI胚胎评分模型——iDAScore模型，可直接集成到TLI中，不需要额外的设备或平台。2022年，Bernsten等在一项针对18个中心115 832个胚胎组成的大型时差成像序列数据库的研究中测试了iDAScore模型在不同患者年龄和临床条件下的表现，以及它与传统形态动力学参数的相关性。结果表明，iDAScore模型的性能优于形态动力学模型KIDScore。Ueno等分析了3 018个不同患者年龄组中冷冻胚胎移植周期，结果表明iDAScore模型可优化年轻不孕患者（＜35岁）的囊胚选择，获得更优质的胚胎。在最近一项回顾性研究中，对5个不同年龄组的3 960个囊胚移植周期进行了分析，结果显示iDAScore v2.0对胚胎评分的准确性（AUC=0.736）显著高于iDAScore v1.0（AUC=0.720）和Gardner标准（AUC=0.702），且与iDAScore v1.0和Gardner标准比较，iDAScore v2.0预测胎心率的准确性更高。

五、AI与ICSI

ICSI是解决男性不育的最有效方法，其成功率主要受精子质量和显微操作技术的影响。科学家们逐渐将AI模型运用于优化ICSI过程中精子和卵母细胞的评估和选择。Mendizabal-Ruiz等提出了一种基于计算机视觉回顾ICSI动态过程视频的用于评估单个精子实时运动的精子识别系统——精子ID（SiD），计算视野内每个精子的曲线路径线性（LIN）、直线速度（VSL）和头部运动模式（HMP）等形态学参数，为每个精子生成了一个称为“SiD分数”的累积分数，评估精子运动与结果的相关性。该研究显示，用于注射的精子的VSL值、LIN值和HMP值显著高于未用于注射的精子（P<0.001），受精成功的精子的LIN值和HMP值显著高于受精失败的精子（P=0.038和P=0.029）；受精成功的精子SiD评分显著高于受精失败的精子（P=0.004），同样，形成囊胚的精子SiD评分显著高于没有形成囊胚的精子（P=0.013）。这表明在ICSI过程中运用SiD有助于胚胎学家选择最佳精子进行注射。但是该算法只分析了在一个诊所的78个ICSI周期中383个精子，仍需进行大量样本的研究。另一项研究通过对深度CNN模型进行重复训练、验证和测试，准确识别卵母细胞图像上的关键形态学标志，通过识别极体确定ICSI的最佳位置，其准确率达到了98.9%，该研究结果显示了深度CNN模型在准确识别卵母细胞的关键形态学标志、提高ICSI成功率方面具有强大的潜力。

六、AI与妊娠结局的预测

在ART中，建立能够最大可能地预测妊娠结局的模型也是非常重要的，传统的预测模型虽具有一定的指导意义，但仍旧缺少了一些潜在的重要预测因素，例如不孕持续年限、种族、基础生殖激素水平等，而AI预测模型则弥补了这一弊端。Wang等使用随机森林算法建立了预测妊娠结局的模型，并对临床妊娠结局的预测因素，如女性年龄、促排卵方案、新鲜或冻融胚胎等的重要性进行了排序，结果显示促排卵方案是评估妊娠结局最重要的因素。此外，将深度学习算法和TLI系统相结合建立的预测种植成功或活产结果的模型，使AI在ART中的运用更客观、更标准，为改善不孕患者的妊娠结局提供了更有力地支撑。

然而，ART的广泛运用也有一些弊端。其中，多胎妊娠是最常见且会给母体带来不良的妊娠期及围产期结局的情况，因此推行和鼓励选择性单胚胎移植策略十分重要。选择性单胚胎移植策略仅移植一个新鲜或冻融胚胎，降低了多胎妊娠率的同时保持了累积活产率。2022年，有研究使用逻辑回归、随机森林、支持向量机、光梯度增强机、极限梯度增强机和多层感知器六种机器学习算法来构建和评估预测IVF-ET后妊娠结局和多胎妊娠风险的模型，提示AI模型可以为妊娠结局和多胎妊娠提供可靠预测，也可作为降低多胎妊娠率的方法之一。

七、小结

近年来，AI在生殖医学领域取得了长足发展，不管是机器学习算法还是深度学习算法，在配子及胚胎的选择、指导临床促排卵方案、预测妊娠结局等方面都有重要意义。ART中引入AI，更具客观性、精确性、普遍性，可以为胚胎学家和临床医生的决策提供良好依据。但是不同国家及地区的发展水平不同，AI在多个临床实验室应用的经济成本和普遍实用性，以及AI算法的可解释性、道德和法律等问题都有待解决。我们期待能在全球范围内开展多中心的研究，进行数据收集处理，提供数据多样性，以组建更庞大、更高质量的数据库，并进行数据集优化、验证、测试，最终形成国际认可的应用标准，为ART的临床应用提供更全面、有力的支持。

文章来源：

黄炜瑜，李慧珍，马明男，等.人工智能在辅助生殖技术中的应用进展[J].生殖医学杂志，2024,33(12):1683-1688.