论著|脑脊液二代基因检查确诊SARS-CoV-2脑炎临床分析

摘 要

目的探讨脑脊液确诊的SARS-CoV-2脑炎患者的临床特点及诊治方法。

方法收集2022年3月至2023年3月我院神经内科重症监护病房脑脊液确诊的SARS-CoV-2脑炎患者的临床资料，并结合国内外数据库中已报道相关文献资料进行分析总结。

结果5例患者主要神经系统症状为意识水平下降（5/5）、精神行为异常（2/5）、癫痫发作（2/5）、四肢瘫痪（1/5）、头痛（1/5）。2例患者头颅磁共振（MRI）异常改变，累及颞叶及岛叶、丘脑、海马和脑桥。2例脑脊液蛋白轻度升高。5例脑脊液NGS检查均显示SARS-CoV-2 阳性（序列数41-1620），其中1例同时检测到人类疱疹病毒1型（序列数21）。5例患者均接受抗病毒治疗，3例联合糖皮质激素，1例联合免疫球蛋白，所有患者预后良好（mRS: 0~2分）。

结论SARS-CoV-2因其嗜神经性，可导致脑炎。对于有相关流行病学史且伴有中枢神经系统症状的患者，需考虑该病的可能。脑脊液NGS检测有助于该病的早期诊断，积极的抗病毒及免疫治疗，有助于改善预后。

关键词

SARS-CoV-2；脑炎；脑膜炎；临床特征；二代测序；意识障碍；精神行为异常；癫痫；四肢瘫痪；头痛

2019年12月以来，一种传染性极强的急性呼吸系统综合征在全球范围内流行。2020年1月7日，中国学者首次确认了致病病原体为一种新型冠状病毒，命名为“SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）”^[1]，其引发的疾病被称为2019冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19）^[2]。SARS-CoV-2感染的主要症状包括发热、咳嗽、关节疼痛、呼吸困难、呕吐和腹泻等，严重情况下可导致呼吸衰竭甚至死亡^[1]。尽管SARS-CoV-2多侵害呼吸系统和心血管系统，但越来越多的研究发现感染SARS-CoV-2患者表现出相当广泛的神经系统损害，包括脑血管疾病、痴呆、脑炎、周围神经病、脊髓疾病等^[3]。

自SARS-CoV-2大流行以来，越来越多SARS-CoV-2相关脑病被报告，包括脑膜炎、脑炎、脑干炎、小脑炎、急性出血坏死性脑炎等^[4]。2020年MORIGUCHI等^[5]报告了首例SARS-CoV-2相关的脑炎病例，并检测到患者脑脊液中SARS-CoV-2 PCR阳性。此后，全球陆续报道了大量关于SARS-CoV-2脑炎的病例。但到目前为止，针对SARS-CoV-2脑炎仍缺乏统一的诊断标准。2022年ZAMANI等^[4]回顾性分析了已报道的109例SARS-CoV-2脑炎患者的临床特点，发现这些病例的诊断主要依靠临床症状和影像学检查，仅有8例（7.3%）患者的脑脊液SARS-CoV-2 PCR检测呈阳性。这表明SARS-CoV-2脑炎患者脑脊液PCR检测的阳性率极低，这严重影响该病诊断的准确性。因此，在本研究中，我们通过脑脊液二代测序（next-generation sequencing，NGS）确诊了5例SARS-CoV-2脑炎患者，对这5例患者的临床特征进行总结、分析，结合既往文献报告的大量病例的临床数据，以期进一步提高对SARS-CoV-2脑炎的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2022年3月至2023年3月来自我院神经内科重症监护病房脑脊液确诊的SARS-CoV-2脑炎患者。收集患者的基本信息、临床表现、实验室检查、病原学检查、影像学表现、治疗方案及预后等临床资料。纳入标准：①符合《病毒性脑炎的诊治》^[6]中关于病毒性脑炎的诊断标准；②脑脊液宏基因组学第二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）检测出SARS-CoV-2 RNA；③排除其他神经系统疾病。

所有样本和医疗数据的获取遵循中国生物伦理法和《赫尔辛基宣言》。本研究也得到了我院伦理委员会的批准（伦理号：IIT2024261）。

1.2 脑脊液NGS检测方法 收集5 mL脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）样本至不含RNA酶的灭菌容器中，采用干冰保存及运输。使用QIAamp DNA 微生物组提取试剂盒（at#51,704, QIAGEN, 德国）提取CSF中DNA，对提取的核酸进行酶切片段化、末端修复、接头连接及PCR反应并构建文库，质控片段大小为200~300 bp。使用OneTouch 2 （Life Technologies, CA, 美国）制备测序模板，然后在BioelectronSeq 4000 测序仪（北京博奥晶典生物技术有限公司）上进行测序。测序数据去除50 bp以下、复杂度低以及人类参考基因组序列的数据后，与NCBI数据库（ftp:// ftp. ncbi. nlm. nih. gov/ genom es/）中的病原体数据进行比对，最终病原体比对结果包括疑似病原体列表、序列数、覆盖度等参数。病原体基因组序列数据库包括13992种细菌、1659种真菌、13000种病毒和287种寄生虫。

2 结果

2.1 病历摘要 病例1：女，56岁。因“发热5 d，精神行为异常1 d”于2022年12月24日入院。入院前5 d出现发热，伴咳嗽、咳痰。1 d前出现胡言乱语，行为异常，反应迟钝，次日收入神经内科ICU。既往史无特殊。入院查体神志模糊，精神异常，脑膜刺激性阴性，病理征阴性。入院后多次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测均阴性。白细胞3.93×10⁹/L，淋巴细胞0.84×10⁹/L，胸部CT提示双肺少许小结节（图1 A）。头颅MRI未见异常（图2 A、B）。入院后予以阿昔洛韦经验性抗病毒治疗，奥氮平改善情绪症状，腰穿检查提示SARS-CoV-2感染（表1）。后予以阿兹夫定及奈玛特韦抗病毒治疗，住院第14天患者痊愈出院。

图1   患者胸部CT表现 　病例1：双肺少许小结节（A）；病例2：右肺中叶感染（B）；病例3：左下肺实变，考虑肺部感染（C、D）；病例4：左下肺实变，考虑肺部感染（E、F）；病例5：右肺中下叶炎症（G、H）。Fig.1   Chest CT manifestations of the patients

图2   患者头颅MRI表现 　病例1：未见异常（A、B）；病例2：双侧颞叶内侧及海马区长Flair、T₂信号（C、D）；病例3：双侧丘脑，海马，脑桥不均匀长T₂、Flair信号，增强见局部脑膜线样强化（E、H）；病例4：慢性缺血脱髓鞘脑改变（I~J）；病例5：右侧基底节区DWI低信号、长T₂信号，考虑陈旧性腔梗灶（K、L）。Fig.1   Head MRI manifestations of the patients

表1   5例确诊SARS-CoV-2脑炎患者临床数据Tab.1   Clinical data of 5 confirmed cases of SARS-CoV-2 encephalitis

1）自身免疫性脑炎抗体（16项）包括抗NMDAR抗体IgG、抗AMPAR1抗体IgG、抗AMPAR2抗体IgG、抗LGI1抗体IgG、抗CASPR2抗体IgG、抗GABABR抗体IgG、抗DPPX抗体IgG、抗IgLON5抗体IgG、抗GlyRα1抗体IgG、抗GABAARα1抗体IgG、抗GABAARβ3抗体IgG、抗GABAARγ2抗体IgG、抗mGluR5抗体IgG、抗D2R抗体IgG、抗Neurexin3α抗体IgG、抗GAD65抗体IgG。

病例2：女，21岁，因“发热10 d，精神行为异常5 d”于 2023年1月5日收入神经内科ICU治疗。入院前10 d反复发热、咳嗽，5 d前突发晕倒，数分钟后清醒，出现胡言乱语，情绪狂躁，打人，伴头痛、恶心。既往无特殊。入院查体：神志模糊，精神异常，脑膜刺激征阴性，双侧病理征阳性。入院后多次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测均为阴性。胸部CT提示右肺中叶感染（图1 B）。头颅MRI提示双侧颞叶内侧及海马区异常信号（图2C、D）。白细胞8.16×10⁹/L，淋巴细胞1.97×10⁹/L。腰穿检查提示SARS-CoV-2感染（表1）。明确诊断后予以阿兹夫定及奈玛特韦抗病毒治疗，地塞米松调节免疫，奥氮平改善精神症状，丙戊酸钠抗癫痫治疗。患者在ICU治疗24 d后转入普通病房，第38天后好转出院。出院时患者精神症状明显改善。

病例3：女，58岁，因“发热2 d，意识不清12 h”于2022年12月23日收入神经内科ICU治疗。入院前2 d出现发热伴头痛、咳嗽，入院前1 d突发意识障碍，四肢无力，进行性加重。既往无特殊。入院查体：神志昏迷，肢体刺痛可回缩，脑膜刺激征阴性，双侧病理征阳性。入院后多次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测均阴性，胸部CT提示左下肺实变，考虑肺部感染（图1 C、D）。头颅MRI：双侧丘脑，海马，脑桥异常信号，增强见局部脑膜线样强化（图2 E~H）。脑电图：α波节律稍慢（图3）。白细胞5.08×10⁹/L，淋巴细胞0.46×10⁹/L。腰穿检查提示SARS-CoV-2感染（表1）。入院后先后予以阿昔洛韦、奈玛特韦抗病毒治疗。入院第11天转入普通病房，第28天好转出院。出院时患者神志清楚，四肢肌力恢复至3级。

图3   病例3脑电图结果 α波节律稍慢，调幅调节欠佳。Fig.3   EEG result of case 3

病例4：男，65岁，因“肢体震颤1 d，加重并昏迷5 h”于2022年12月31日收入神经内科治疗。入院前1 d上午7点起出现四肢持续震颤，至夜间11点开始出现意识模糊、烦躁不安，逐渐加重，至次日早8点左右出现昏迷伴高热。既往高血压病史。入院查体：体温39.2 ℃，神志昏迷，四肢肌力0级，刺痛无回缩，脑膜刺激征阴性，右侧病理征阳性。入院后SARS-CoV-2核酸咽拭子阳性，胸部CT提示双下肺炎症，左肺支气管黏液堵塞（图1 E、F）。头颅MRI：慢性缺血脱髓鞘脑改变（图2 I、J）。白细胞7.08×10⁹/L，淋巴细胞0.74×10⁹/L。腰穿检查：SARS-CoV-2感染，序列数114；人疱疹病毒1型，序列数21（表1）。患者入院1 d后因高热、呼吸困难，转入神经内科ICU治疗，并给予气管插管呼吸机辅助通气，阿昔洛韦、奈玛特韦抗病毒，地塞米松抗炎调节免疫，抗感染等对症支持治疗。后患者呼吸及神志逐渐好转，入院第8天拔除气管插管，第21天好转出院，出院时神志清楚，四肢肌力5级。

病例5：男，59岁，因“全身抖动3 d，加重伴言语含糊1 d”于2022年12月31日收入神经内科住院治疗。入院前3 d反复发作四肢抖动，1 d前肢体抖动症状明显加重，并伴有言语含糊不清。既往肺气肿，甲亢。入院查体神志嗜睡，言语不清，四肢肌力5^-级，脑膜刺激征阴性，病理征阴性。入院后多次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测均阴性，胸部CT提示右肺中下叶炎症（图1 G、H）。头颅MRI：右侧基底节区陈旧性腔梗灶（图2 K、L）。白细胞12.52×10⁹/L，淋巴细胞绝对值0.71×10⁹/L。腰穿检查提示SARS-CoV-2感染（表1）。入院后反复发作癫痫，先后予以丙戊酸钠，左乙拉西坦抗癫痫，咪达唑仑镇静，奈玛特韦抗病毒治疗，入院第5天因呼吸衰竭、意识障碍转入ICU并行气管插管呼吸机辅助通气，加用丙种球蛋白、地塞米松抗炎调节免疫治疗。后患者癫痫发作及意识障碍逐渐好转，第31天出院，出院时神志清楚，言语稍含糊。

2.2 临床特点分析 见表1。5例确诊SARS-CoV-2脑炎患者中，男2例，女3例，平均发病年龄51.8岁，最小年龄21岁，最大年龄65岁。病例发病时当地均处于SARS-CoV-2肺炎流行期，其中3例在发病前有发热、咳嗽等前驱感染史。5例患者均表现出不同程度的意识水平下降，2例出现精神行为异常，2例出现癫痫发作，1例出现四肢瘫痪，1例头痛。神经系统外症状主要为呼吸系统症状，包括发热（4例）、咳嗽（2例）、呼吸衰竭（2例）。这5例患者均被收入神经内科ICU住院治疗，其中2例因呼吸衰竭接受了气管插管和呼吸机辅助通气。5例均完善头颅MRI检查，其中3例无显著异常，1例累及颞叶及岛叶，1例累及丘脑、海马和脑桥。1例患者接受了脑电图检查，显示未界限性脑电图改变。5例患者均完善腰椎穿刺脑脊液检查，表现为细胞数正常，蛋白正常（3例）或轻度升高（2例），葡萄糖、氯基本正常，均符合病毒性脑炎脑脊液改变特征。5例均接受了脑脊液NGS检查，均显示SARS-CoV-2 阳性（序列数41-1620），其中1例同时检测到人类疱疹病毒1型（序列数21）。3例接受了血清+脑脊液自身免疫性脑炎抗体16项检测，均为阴性。5例患者住院期间均进行多次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测，仅1例呈阳性。5例患者均给予抗病毒治疗，3例联合糖皮质激素，1例联合免疫球蛋白，所有患者预后良好（mRS：0~2分）。

3 讨论

2019年暴发的SARS-CoV-2和2003年的严重急性呼吸系统综合征（SARS-CoV)^[7]同属于β属冠状病毒，它们之间基因序列同源性高达89.1%，并且都可通过细胞表面的血管紧张素转换酶II受体（ACE2）进入神经系统，进而引起一系列神经系统症状^[8]。目前研究发现，SARS-CoV-2感染可能导致的神经系统症状包括3类：中枢神经系统症状，包括头痛、眩晕、意识改变、共济失调、癫痫、脑卒中等；周围神经系统症状，包括神经痛、麻木、吉兰-巴雷综合征等；而肌肉系统症状则包括肌痛、肌无力、肌酸激酶水平升高等^[9]。在MAO等^[10]对214例确诊SARS-CoV-2感染患者临床症状分析发现，78例（36.4%）出现神经系统症状，且重症感染以及基础疾病较多的患者出现神经系统症状的比例更高。此外，SARS-CoV-2还可导致严重的脑病或脑炎。目前，研究提出由SARS-CoV-2感染引发的急性、弥漫性、脑实质炎症被称为SARS-CoV-2脑炎^[11]。SIOW等^[12]在一项纳入138例SARS-CoV-2脑炎的meta分析发现SARS-CoV-2脑炎的平均发病率为0.215%，病死率为13.4%。在重症SARS-CoV-2感染患者中脑炎发生率则显著增加至6.7%^[13]。SARS-CoV-2脑炎临床症状主要为意识水平下降（77.1%）、精神状态改变（72.3%）、癫痫发作（38.2%）、头痛（27.3）、乏力（15.4%）^[12]。通过查阅文献并结合本研究报道的5例病例资料，我们总结SARS-CoV-2脑炎的临床特点：①有SARS-CoV-2的接触史或处于SARS-CoV-2流行区；②多急性起病，起病前有发热、头痛、咳嗽等前驱症状；③临床表现以意识水平改变和精神症状为主，可伴有癫痫、头痛、乏力、共济失调等症状，多数患者类似边缘叶脑炎表现^[4]；④少数重症患者可伴有严重的癫痫发作以及呼吸、循环系统症状，需要进入ICU治疗。

SARS-CoV-2脑炎的神经影像改变可累及大脑的任何部位，尤其以颞叶、额叶为主，顶叶、枕叶、皮质下白质、基底节区、脑桥、小脑也可累及^[14]。病灶在MRI上主要表现为长T₂、长Flair信号，少数可伴微出血和增强强化。部分表现为急性坏死性脑病的SARS-CoV-2脑炎患者可出现双侧丘脑“同心圆征”^[15]。但有研究发现约38.71%的SARS-CoV-2脑炎患者没有明显的神经影像学改变。多数SARS-CoV-2脑炎患者的脑电图表现为弥漫性慢波，少数病例脑电图还可表现为周期性放电、癫痫放电、尖波等，这被认为与病毒直接导致的脑损伤相关^[16]。SARS-CoV-2脑炎患者脑脊液常规检查多无明显异常，部分患者仅表现为细胞数或蛋白的轻度升高，符合病毒性脑炎脑脊液改变^[17]。尽管有越来越多的SARS-CoV-2脑炎病例被报道，但大多数病例缺乏SARS-CoV-2感染神经系统的明确证据^[18]。这可能是因为既往报道的SARS-CoV-2脑炎主要依赖于脑脊液SARS-CoV-2 PCR或脑脊液SARS-CoV-2抗体检测。受SARS-CoV-2感染时间影响，脑脊液中核酸或抗体滴度较低，导致阳性检出率极低。此外，大部分报道的病例仅进行了一次脑脊液检测或在抗病毒治疗之前未及时进行脑脊液SARS-CoV-2检测，错过了SARS-CoV-2检测的窗口期，进而增加了假阴性的概率，降低了检出率^[4]。相比于传统的检测方法，NGS在脑脊液微生物检测中的敏感性为92%，特异性为96%，在中枢神经系统感染的诊断中具有重要作用^[19]。与PCR和抗原抗体检测的极低阳性率相比，脑脊液NGS检测被认为是目前确诊SARS-CoV-2脑炎的重要方法，但其诊断的敏感性和特异性尚需更多大样本研究验证^[20]。

目前对于SARS-CoV-2脑炎治疗多数患者沿用SARS-CoV-2肺部感染治疗方案，主要包括抗病毒治疗、免疫治疗以及对症治疗^[21]。联合糖皮质激素、免疫球蛋白、干扰素β、托珠单抗等免疫治疗可能有助于改善重症患者预后^[22]。在本研究中，5例病例均给予抗病毒治疗，其中3例联合糖皮质激素治疗，1例联合了免疫球蛋白治疗，患者均获得较好的预后。

目前对于SARS-CoV-2脑炎的确切病理机制尚不明确，研究发现SARS-CoV-2可能通过多种不同机制影响神经系统：①SARS-CoV-2可能经筛状板通过嗅黏膜的渗透和沿嗅神经的逆向跨突触迁移直接侵入中枢神经系统^[23]。②SARS-CoV-2上的刺突蛋白S1可与中枢神经系统内毛细血管内皮细胞的ACE2受体作用并对其造成损伤，进而破坏血脑屏障，使病毒侵入中枢神经系统^[24]。病毒进入中枢神经系统后又可以进一步与神经元、神经胶质细胞上的ACE2受体相互作用，造成神经细胞损伤^[25]。③研究发现SARS-CoV-2感染CNS时，会诱导脑内免疫细胞释放大量细胞因子，如INF-α、IL-6等，导致严重的CNS损伤。细胞因子的过度产生，尤其是大量IL-6释放可能引起细胞因子风暴，导致急性出血坏死性脑炎^[26]。并且研究发现SARS-CoV-2脑炎的严重程度与脑脊液中IL-6水平呈正相关^[27]。④SARS-CoV-2感染后可能会出现分子模拟和免疫亢进，从而诱导自身免疫抗体合成，导致一系列神经系统症状^[28]。

尽管SARS-CoV-2的全球大流行已经结束，但在部分国家和地区仍有SARS-CoV-2的季节性流行。因此，对于临床表现以意识水平下降和精神异常为主的疑似脑炎患者，同时存在SARS-CoV-2流行病学史，需尽快完善SARS-CoV-2核酸检测和血清学检测。脑脊液NGS可能更有助于从不明原因的脑炎中筛查出SARS-CoV-2脑炎。通过积极的抗病毒治疗、免疫治疗及对症支持治疗，多数SARS-CoV-2脑炎患者可以获得较好的预后。

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