2024ACG速递 | Early CD研究首个中期分析发布！维得利珠单抗治疗早期CD患者的疗效和安全性结果如何？

美国胃肠病学会（ACG）年会作为全球最重要的消化领域学术会议之一，每年有来自全球约3000-5000名知名学者专家参与，涉及多个主题演讲和研讨议题，覆盖了胃肠病学领域的最新研究和临床实践。2024 ACG年会于10月25日至30日在美国费城隆重召开，会议收录了多篇包含炎症性肠病（IBD）等消化病相关的前沿进展。

克罗恩病（CD）是一种慢性进展性疾病，通过在疾病早期有效的干预可延缓CD疾病进展^[1]。Early CD研究是一多中心、前瞻性、单臂、干预性研究，旨在评估维得利珠单抗（VDZ）治疗中国早期CD患者的疗效及安全性^[2]。此次ACG年会发布了Early CD研究的第一个中期分析数据，我们特别邀请本研究的牵头研究者浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授解读该研究的重要结果和意义，为广大临床医生提供VDZ在中国早期CD患者临床实践中的全面了解。

Early CD研究解读：VDZ在中国早期CD患者中的疗效和安全性验证

VDZ诱导和维持治疗对CD的有效性和安全性已在真实世界队列中得到了证实，但VDZ作为一线生物制剂治疗早期CD患者的长期内镜和/或临床缓解数据有限。Early CD研究的主要纳入标准包括：18个月内诊断为CD，疾病活动度中至重度，无肠道并发症，既往未接受疾病改善药物（免疫抑制剂、生物制剂或小分子药物）治疗。计划招募172例患者，所有招募的患者接受长达50周的VDZ治疗。主要终点包括治疗第52周的临床和内镜缓解，次要终点包括早期临床应答、第14和26周的临床和内镜应答。这是首次中期分析，时间为2022年12月至2024年5月，当时目标入组人数的50%已完成第14周随访（图1）。

图1. Early CD研究设计概况

本次中期分析共有116名患者纳入疗效分析，中位随访时间为7.1个月（IQR：3.3-11.7）。男性83例（71.6%），平均年龄31.9±10.7岁，疾病特征均为炎症型（非狭窄、非穿透，100%），既往有71例（61.2%）使用5-ASA^[2]。

表1. 患者基线特征

结果显示：

临床及内镜疗效评价：

VDZ治疗第14、26和52周，分别有92.6%、90.0%和92.3%的患者达到了临床应答，81.5%、82.0%和84.6%的患者达到了临床缓解，有51.9%、66.0%和76.9%的患者达到了内镜应答，41.8%、54.0%和76.9%的患者达到内镜缓解（图2）。此外观察到早期的临床改善，腹痛评分和稀便频率评分自治疗第1周开始下降，第6周分别下降了35.3%和39.0%。

图2. VDZ治疗第14周、26周和52周的临床应答率和缓解率、内镜应答率和缓解率

维得利珠单抗对中国早期CD患者安全性良好：

8例患者（6.9%）出现不良事件，包括4例患者因肛周疾病恶化需要手术引流，3例患者关节痛，1例患者皮肤感染。

总之，这是全球范围内首个前瞻性评估VDZ作为一线生物制剂治疗生物制剂初治的早期CD患者中疗效的研究。中期分析结果验证VDZ在早期CD的疗效表现可以快速诱导临床的应答及缓解，并显示出高的内镜缓解率，为VDZ在中国早期CD患者中的应用提供了新的循证依据。

专家点评

请您概括介绍Early CD项研究开展的背景，及对研究未来结果有什么期待？

克罗恩病（CD）发病隐匿，早期常无症状或症状轻微，容易被忽略。多数患者就诊时可能已处于中晚期阶段，预后较差。在CD疾病早期开始药物治疗，可减少肠道损伤及致残风险，患者的治疗获益可达最大化^[3]。2011年巴黎国际专家座谈会将早期CD定义为CD确诊后18个月，无肠道狭窄、肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等并发症，且未使用过可影响疾病自然病程的药物^[4]。既往研究对于生物制剂治疗早期CD患者的获益情况进行了验证。早期使用生物制剂可降低CD患者手术需求和疾病进展风险^[5]，此外与更高的缓解率相关^[6]。总之，早期治疗可尽早控制CD临床症状，达到内镜缓解，从而改变疾病病程。

VDZ是一种肠道选择性抗淋巴细胞迁移（GSALT）类药物，可特异性地与α4β7整合素结合，阻断α4β7整合素与MAdCAM-1相互作用，抑制记忆T淋巴细胞迁移至肠道的炎症组织，从而减少肠道黏膜炎症^[7]。研究证据表明在CD病程早期（尚未出现复杂并发症）时使用VDZ治疗，患者获益更高。GEMINI研究的事后分析表明，CD患病时间<2年的CD患者，VDZ诱导治疗的起效速度更快，治疗第2周腹痛和腹泻显著改善的比例更高^[8]。一项来自美国Explorys Database的真实世界研究显示，与在疾病晚期（病史>2年）使用相比，疾病早期（病史≤2年）的患者，在接受VDZ治疗后，发生首次疾病发作的中位时间更长（79.5vs.129.5，P=0.007），首次疾病发作时间延长约63%^[9]。另一项美国VICTORY真实世界研究显示，在CD病程早期（≤2年）使用VDZ后6个月可以诱导更高的临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合率，可能性是疾病晚期（病史＞2年）使用的1.66倍、3.39倍和1.90倍^[10]。因此，Early CD研究首次分析了在中国早期CD患者中使用VDZ治疗的疗效和安全性，结果表明，VDZ治疗可长期维持早期CD患者的临床缓解和黏膜愈合，且安全性良好，这和国外早期CD患者的结果一致^[2]。此外，最近公布的真实世界VALUE研究第二次中期分析也进一步佐证了Early CD研究结果，表明VDZ治疗疾病处于早期病程（非穿透非狭窄）的CD患者，可帮助患者快速控制疾病，长期达到临床缓解^[11]。这些研究结果一起明确了VDZ治疗可为中国早期CD患者带来良好的临床获益。

您认为未来应该怎样在中国早期CD患者中提供更好的管理，以改进临床实践？

第一，对CD的早筛早诊是重要的一个环节，近年来我国在CD的诊断水平不断提高，但还有很大的提升空间，尤其是基层的诊断能力需要加强，这样可以缩短CD患者的诊断时间，以利于患者更早地得到有效管理治疗。

第二，对早期CD进行分层管理，有疾病进展危险因素的患者，早期治疗改善病程非常重要，需要真实世界的更多数据支持更多的有效且安全药物更早应用，避免一些无效药物，副作用大的药物长期和反复使用是今后临床实践重要内容。

第三，我们更期待对早期CD患者的精准诊疗，期待有更好的生物学标记物能指导早期精准用药，给患者带来更好结局。

您对早期CD患者使用VDZ的临床预期和建议是什么？

从我们研究的中期分析来看：VDZ对早期CD患者有更优的临床缓解和内镜缓解率，也有很好的安全性。因此可以预期VDZ是早期CD患者可以优先选择的治疗药物。我们也期待本研究的终期分析结果在早期CD患者中的应用。建议对于早期CD患者基于疗效和安全性优势，可以考虑选用VDZ进行诱导治疗和维持治疗，治疗期间进行疗效和安全性监测，对应答不全的患者还可以采用优化方案来提高应答率。