Cancer Cell：单细胞空间多组学揭示肿瘤相关成纤维细胞的保守空间亚型和细胞邻域

肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）是肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中的关键细胞成分，其在肿瘤的发生、发展、转移以及对治疗的反应中发挥着重要作用。CAFs具有高度的异质性和可塑性，不同的CAFs亚型在表型和功能上存在显著差异。例如，肌成纤维样CAFs（myCAFs）主要参与细胞外基质（ECM）的重塑和肿瘤细胞的收缩，炎性CAFs（iCAFs）则通过分泌细胞因子和趋化因子影响肿瘤免疫微环境，抗原呈递CAFs（apCAFs）则在抗原呈递和免疫调节方面发挥作用。这种异质性使得CAFs在肿瘤微环境中的作用复杂多样，既可能促进肿瘤生长和免疫逃逸，也可能在某些情况下发挥抗肿瘤作用。

目前，尽管对CAFs的研究已经取得了一定进展，但仍存在一些关键问题亟待解决。例如，CAFs如何在空间上组织并与肿瘤细胞和免疫细胞相互作用，从而影响肿瘤生物学和免疫反应？此外，如何有效靶向和调节CAFs的功能，以开发新的癌症治疗方法，仍然是一个巨大的挑战。

近日，国际权威期刊Cancer Cell上在线发表了题为“Conserved spatial subtypes and cellular neighborhoods of cancer-associated fibroblasts revealed by single-cell spatial multi-omics”的最新研究成果，该研究运用单细胞空间多组学技术深入分析了多种癌症中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），成功识别出四种具有不同空间分布、细胞组成和功能特征的CAFs亚型。这些亚型在不同癌症类型中普遍存在，并且与肿瘤微环境特性、免疫细胞浸润及患者生存期密切相关。为理解CAFs在肿瘤中的作用以及开发针对CAFs的治疗策略提供了重要依据。

研究团队通过整合分析单细胞空间多组学数据，成功鉴定出四种保守的CAFs空间亚型（s1-CAFs、s2-CAFs、s3-CAFs和s4-CAFs），这些亚型在不同的癌症类型和空间组学平台之间均具有保守性。每种CAFs亚型具有独特的空间组织模式、邻域细胞组成和相互作用网络，以及不同的转录组特征。

s1-CAFs：主要与肿瘤细胞相邻，高表达与ECM重塑、细胞收缩和免疫抑制相关的基因（如COL1A1、ACTA2、TGFB1等），其特征与myCAFs相似。

s2-CAFs：位于基质区域，与基质细胞相互作用，高表达胶原蛋白基因，但表达较低水平的ACTA2和TGFB1，却具有最高的IL6表达水平，可能与炎症和免疫抑制有关。

-s3-CAFs：主要定位于富含髓系细胞的基质龛近血管处，高表达生长因子受体（如PDGFRA、PDGFRB）、基质金属蛋白酶（如MMP2）、应激反应基因（如HSPA1A）以及补体成分（如CFD），还表达抗原呈递相关基因，具有iCAFs和apCAFs的特征。

s4-CAFs：与T细胞和B细胞共定位在淋巴样聚合体或三级淋巴结构（TLSs）中，高表达抗原呈递相关基因（如HLA类II分子）和趋化因子（如CXCL9、CCL21），类似于apCAFs，可能在免疫调节中发挥作用。

CAFs的不同亚型通过与肿瘤细胞、免疫细胞和其他基质细胞的相互作用，塑造了肿瘤免疫微环境的特征。例如：

s1-CAFs与肿瘤细胞的相互作用可能形成免疫排斥环境，减少肿瘤床中T细胞的存在，并且s1-CAFs可能形成密集的细胞屏障，阻碍浆细胞与肿瘤细胞的相互作用。

s3-CAFs与巨噬细胞和中性粒细胞的相互作用显示出高比例的T细胞应激反应状态（Tstr），这与T细胞功能障碍和对免疫检查点疗法的不良反应有关。

s4-CAFs定位于TLSs中，与T细胞和B细胞相互作用，显示出高比例的CD4+初始T细胞（Tn）、滤泡辅助T细胞（Tfh）和中央记忆T细胞（Tcm），这可能与TLSs在T细胞激活和启动中的作用有关。

研究发现，CAFs亚型的组成和丰度与患者的临床结局密切相关。例如，在结直肠癌（CRC）数据集中，s4-CAFs的比例在具有克罗恩病样反应（CLR）的患者中显著高于弥漫性炎症浸润（DII）患者，并且s4-CAFs比例较高的患者预后较好。而在非小细胞肺癌（NSCLC）数据集中，s3-CAFs和s4-CAFs的丰度与患者的生存期呈正相关，而s1-CAFs比例较高的患者生存期较短。此外，根据CAFs亚型组成对患者进行分组，发现不同组之间的生存差异显著，提示CAFs亚型的丰度和组成可能是独立的预后因素。

综上所述，本研究通过整合单细胞空间多组学技术，全面揭示了CAFs在多种癌症中的空间异质性、细胞邻域特征、相互作用网络以及对免疫细胞浸润、表型和患者生存的影响。研究鉴定出的四种保守的CAFs空间亚型，不仅增进了对CAFs功能多样性的理解，还为开发针对CAFs的创新治疗策略提供了新的思路。

图 本研究模式图

原始出处：

Yunhe Liu, et al. 2025. Conserved spatial subtypes and cellular neighborhoods of cancer-associated fibroblasts revealed by single-cell spatial multi-omics. Cancer Cell.