新型药物缓解困扰数亿女性的问题！JAMA：治疗更年期症状，还改善这2大指标

女性在更年期过渡阶段会经历各种症状，如血管舒缩症状（VMS，也称为“潮热”），高达80%的女性受其影响。VMS不仅影响生活质量，并可能造成长期健康风险，如发生心血管事件、认知能力衰退及其他脑部不良结局等。

尽管指南支持对VMS使用激素治疗，但对于存在用药禁忌症或面临耐药困扰等情况的女性来说，可选用的非激素疗法非常有限。

Elinzanetant是一款神经激肽-1，3（NK-1，3）受体双重拮抗剂，每日口服一次，是针对绝经相关的中度至重度VMS的在研非激素类疗法。近日，在线发表于JAMA的两项关键3期临床研究结果显示，与安慰剂相比，每日一次elinzanetant安全有效，明显减少了VMS的发作次数并改善了严重程度，同时还有助于改善睡眠障碍和提升更年期相关的生活质量。

截图来源：JAMA

这是一项基于OASIS 1和OASIS 2研究的数据分析，OASIS 1和OASIS 2是两项多中心、多国、双盲、随机、安慰剂对照的3期临床研究，两项研究设计相似、关键研究终点相同，分别在欧美不同医学中心开展，均入组40-65岁自然绝经或手术后绝经、入组前1周至少发作50次中重度VMS的患者，探索elinzanetant的疗效和安全性。

在这两项研究中，符合条件的参与者以1:1的比例被随机分配到elinzanetant组（120 mg，每日一次；OASIS 1中199例，OASIS 2中200例）和安慰剂组（OASIS 1中197例，OASIS 2中200例），治疗持续12周。12周后，所有参与者均接受了elinzanetant 120 mg每日一次治疗，再持续14周，随后接受了4周的治疗后随访。

在OASIS 1和OASIS 2中，分别有309例（78.0%）和324例（81.0%）参与者完成了研究。在基线时，在两项研究中参与者发作VMS的次数和严重程度如下：

• 在OASIS 1中，elinzanetant组和安慰剂组参与者每24小时平均分别经历了13.4次和14.3次VMS；在OASIS 2中，上述指标分别为14.7次和16.2次。

• OASIS 1中elinzanetant组和安慰剂组的VMS严重程度评分（范围0-3分，越高越严重）分别为2.6和2.5；在OASIS 2中，上述指标分别为2.5和2.5。

在两项试验中，与安慰剂相比，在第4周和第12周，elinzanetant组参与者中度至重度VMS的发作次数显著减少，且严重程度得到明显改善，达到主要终点。具体来说：

• 与安慰剂相比，在第4周时elinzanetant组参与者日均VMS发作次数显著减少，OASIS 1和OASIS 2组的发作次数分别减少3.3次和3.0次（P值均<0.0001）。治疗到第12周时，OASIS 1和OASIS 2组发作次数均减少了3.2次（P值均<0.0001）。

• 与安慰剂相比，在第4周时elinzanetant组参与者的VMS严重程度得到明显改善，OASIS 1和OASIS 2组评分分别平均降低0.3和0.2（P值均<0.0001）。治疗到第12周时，OASIS 1和OASIS 2组上述指标分别降低了0.4和0.3（P值均<0.0001）。

• 此外，与安慰剂相比，在第4周时和第12周时elinzanetant组参与者VMS发作次数减少50%的比例明显更高。其中，在OASIS 1和OASIS 2组中分别有62.8%和62.2%，在安慰剂组则分别有29.2%和32.3%。在第12周时，在OASIS 1和OASIS 2组中上述指标的比例分别为71.4%和74.7%，而安慰剂组分别为42.0%和48.3%。

从研究次要终点来看，在elinzanetant组也观察到了持续改善，包括在第1周VMS发作次数明显减少、睡眠障碍改善和更年期相关的生活质量提升。具体来说：

• 与安慰剂相比，治疗第1周内，OASIS 1和OASIS 2参与者的日均VMS发作次数分别减少了2.5次（P<0.001）和1.7次（P=0.001），且具有统计学意义。

• 与安慰剂相比，在第12周时，elinzanetant组参与者的睡眠障碍显著改善，OASIS 1和OASIS 2参与者的PROMIS-PF-8b评分（反映睡眠障碍程度，分数越高表示睡眠越差）分别降低了5.6和4.3（P值均<0.001），且具有统计学意义。

• 与安慰剂相比，从基线到第12周，elinzanetant组参与者更年期相关的生活质量提升，OASIS 1和OASIS 2参与者的MENQOL评分（反映与更年期症状相关困扰的存在及其程度，分数越高表示困扰程度越高）分别降低0.4（P<0.001）和0.3（P=0.0059），且具有统计学意义。

从第13周至26周时的疗效来看，在整个26周治疗期内，elinzanetant参与者上述多方面的改善均得以维持。

elinzanetant组参与者具有良好的安全性。在12周的安慰剂对照期间，elinzanetant组最常报告的不良事件是头痛和疲劳，且多为轻度或中度，严重不良事件较少。

总之，研究结果表明，elinzanetant用于治疗与更年期相关的中度至重度VMS有效且安全性良好。

该研究的同期评论文章探讨了以elinzanetant为代表的NK1/NK3受体双重拮抗药物的意义。文章指出，elinzanetant通过调节大脑下丘脑区域的一组对雌激素敏感的神经元（KNDy神经元）来起作用。雌激素水平的下降可能导致这些神经元肥大，触发热调节途径的过度激活，从而导致VMS，同时，NK1受体也与睡眠障碍有关。因此，elinzanetant的NK1/NK3受体双重拮抗作用可同时改善两种症状。这一点非常重要，因为更年期症状（如VMS）很少是单独存在的，因此，相比同时采用多种治疗方法分别解决VMS、睡眠和情绪障碍等症状，能够同时针对多种更年期相关症状的药物将更具吸引力。

随着针对引起VMS的神经元的非激素治疗取得进展，期待更年期治疗在这一科学基础上不断向前推进，以造福更多受影响的患者。

参考资料

[1] Pinkerton JV, Simon JA, Joffe H, et al. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated with Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. Published online August 22, 2024. doi:10.1001/jama.2024.14618

[2] Stephanie Faubion, Chrisandra Shufelt. A New Era in Menopause Management? JAMA. Published online August 22, 2024. doi:10.1001/jama.2024.15118