Cardiovasc Res 莫纳什大学秦承雪教授团队基于甲酰肽受体(FPR)开发治疗高血压心血管并发症的新方法

高血压是最常见的慢性疾病之一，会导致向心脏供血的动脉变窄并受损。随着时间的推移，这会引起心脏衰竭和硬化，使其无法正常运转。炎症是这一过程的关键驱动因素。因此，“及时促进炎症消退”对于改善上述结局和降低心血管终末期损伤的风险至关重要。

炎症消解是炎症的反馈调控机制，能够终止炎症反应并促进其消退。甲酰肽受体(FPR)属于GPCRs超家族，有三种已知亚型(FPR1、FPR2和FPR3)，在调节炎症的消退方面发挥着关键作用。虽然FPR主要位于单核细胞和中性粒细胞中，但最近的研究发现其在心肌细胞、心脏成纤维细胞和血管平滑肌细胞中也有表达。然而，FPR的激活及其对高血压引起的心脏和血管损伤的炎症调节和消退作用目前未见报道。该团队此前报道了一种偏向FPR的小分子激动剂化合物17b (Cmpd17b)，可以减轻MI诱导的小鼠左室中性粒细胞浸润、炎症和收缩功能障碍，证实了其心脏保护作用。此外，Cmpd17b可通过上调血管扩张剂前列腺素来保护小鼠的内皮功能。因此，Cmpd17b的心脏和血管保护作用支持了这种FPR激动剂限制高血压引起的终末器官损害的可能性的研究。

2024年6月17日，莫纳什大学药学院(药理学, QS世界排名第二)、贝克心脏与糖尿病研究所、山东大学药学院秦承雪教授团队在Cardiovascular Research上发表了题为“Novel formylpeptide receptor 1/2 agonist limits hypertension-induced cardiovascular damage”的研究论文，该研究阐明了FPR激动剂Cmpd17b对高血压小鼠血压、心血管功能和重塑的影响及其可能的机制，并结合对小鼠心脏和主动脉蛋白质组的全面比较分析，研究其与人类心脏和主动脉蛋白质组的相似性，以深入了解Cmpd17b的作用机制，这一发现支持了开发基于FPR以治疗全身性高血压并发症的潜力。

本研究采用Ang II诱导建立小鼠高血压模型，通过对小鼠TA、LV、HASMC和HCF进行定量组织蛋白质组学以及信息学、富集和功能分析，发现相较于对照，持续的Ang II上调心脏和血管结构、炎症和钙调节蛋白，下调线粒体蛋白，并损害了心血管功能，这与人类高血压组学结果是一致的。

接下来，通过对高血压模型小鼠给予Cmpd17b (50 mg/kg/d)进行灌胃治疗。利用遥测的方法记录清醒的正常小鼠和用生理盐水或Cmpd17b治疗的高血压小鼠28天内MAP (ΔMAP)的平均变化。研究发现，单次服用Cmpd17b在第2天迅速显著降低MAP，并在第28天增强了降压作用。此外，MAP中频功率是交感神经活动的一个指标。利用频谱分析方法测定正常血压和高血压小鼠在基线、第1周和第4周用药后的中频MAP功率，发现Ang II诱导的高血压小鼠在第4周时中频MAP功率升高，而Cmpd17b治疗的高血压小鼠则没有增加。这些发现表明，FPR激动剂Cmpd17b可以降低Ang II诱导的高血压小鼠的血压并减轻过度兴奋的交感活动。

随后，作者通过检测Cmpd17b对Ang II诱导的高血压小鼠左室和主动脉心血管肥厚和纤维化的影响。结果发现，Cmpd17b减少了左室壁厚度和左心室重量，但在心肌细胞面积上没有观察到差异。同时，Cmpd17b减少高血压小鼠左室和腹主动脉中胶原沉积和纤维化水平。这些数据表明，Cmpd17b可能改善高血压小鼠的不良心功能障碍、不良血管重构和功能，并伴随着心脏和主动脉纤维化及血管钙化的减少。

鉴于Cmpd17b对心脏和血管功能以及重构的强大影响，人们寻求其对蛋白质组的相应影响。该研究对小鼠的TA、LV、HASMC和HCF进行蛋白组学分析，发现在小鼠蛋白质组中，Cmpd17b降低了高血压小鼠TA中结构蛋白(Flna、Myh10)和钙调节蛋白(Actn4)的表达，并增加了线粒体蛋白(Ndufa7、Ndufa13)的表达。此外，Cmpd17b降低了LV中与心脏结构和收缩成分相关的蛋白(Myl3、Ldha)的表达，并进一步显示出高血压小鼠线粒体蛋白(Taldo1)的高表达。而且，Cmpd17b诱导的差异表达与人类高血压组学的影响正好相反。这表明Cmpd17b治疗影响了不同的蛋白质组表达，以支持高血压患者细胞成分过程和分子功能的重塑。 

综上，该研究揭示了偏向FPR的激动剂Cmpd17b具有适度的降压作用，能显著减轻心血管内脏器官的损伤(可能继发于增强炎症消解作用)。对小鼠心脏和主动脉蛋白质组学的综合研究显示，高血压诱导的线粒体、钙调蛋白、炎症调节和结构重塑发生了明显的改变。此外，比较分析显示小鼠心脏和主动脉分子对高血压的不适应与人类高血压相关；这一点在小鼠中，Cmpd17b部分地减弱了这种作用。这些发现为FPR小分子激动剂可能成为治疗高血压相关并发症提供了一种新的途径。 

该研究由莫纳什大学和贝克心脏与糖尿病研究所的Rebecca H. Ritchie、Geoffrey A. Head和秦承雪教授合作完成。莫纳什大学和贝克心脏与糖尿病研究所的Jaideep Singh和Kristy L. Jackson为该研究共同第一作者，秦承雪教授为通讯作者。该研究得到澳大利亚国家心脏基金会先锋基金、澳大利亚医学研究未来基金、澳大利亚奖学金和科学基金会的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvae103