警惕！ICI治疗可能隐藏的肝损害风险

随着免疫检查点抑制剂（ICI）在各类恶性肿瘤的治疗中被广泛应用，ICI相关肝损害值得引起临床医生的足够重视。近期，北京大学第一医院侯凤琴教授作“免疫检查点抑制剂（ICI）肝损害”学术分享，肝癌在线特将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、ICI及肝损害发生概况

T细胞的免疫主要涉及抗原提呈细胞（APC）、TCR及T细胞免疫三联复合体。正常情况下，要激活CD8+T细胞，必须存在第二共刺激信号，TCR才与MHC提呈的肽结合。CD28是最重要的共刺激信号，与APC的B7-1结合。共刺激过程受APC和T细胞上的“激动”分子与抑制信号严格调节，这些分子常被统称为“免疫检查点”分子。

其中涉及到比较重要的免疫检查点分子主要是两个。

（1）CTLA 4：正常情况下，CTLA-4（CD152）-CD86（B7-2）结合，在抗原递呈后激活T细胞阶段抑制T细胞过度活化，起到生理性“刹车”作用。而抗CTLA-4单抗能够促进T细胞活化，提高抗肿瘤作用。

（2）PD-1/PD-L1：正常生理情况下，PD-1 / PD-L1结合能够促进效应T细胞耗竭及促进效应T细胞转变成Treg细胞。而抗PD-1、抗PD-L1单抗可以在T细胞效应阶段增加T细胞数量及活性。

因此，ICI是一把双刃剑，有利的一面在于可以有效打破肿瘤的免疫逃逸，而不利的一面在于它会打破机体免疫耐受状态。免疫检查点的存在是对机体的一种保护机制，对于维持免疫耐受和预防自身免疫至关重要。一旦这种免疫耐受保护机制被打破，会引起全身多系统的免疫性损害。

ICI相关肝损的发病率并没有那么高，最早上市的抗CTLA 4单抗伊匹木单抗（3mg/kg）肝损发生率约3.8%，且与剂量相关，增至10mg/kg后肝损发生率为24.4%；后续抗PD-1单抗纳武利尤单抗、帕博利珠单抗肝损发生率约为3.4%和1%左右；抗CTLA4和PD-1单抗联合应用后，肝损发病率显著增加至33%，且与剂量密切相关。

抗PD-L1单抗阿维单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗肝损的发病率更低，约在1%以内。在肝癌治疗中，单用阿替利珠单抗肝损发生率和3级及以上肝损发生率分别为17.4%、5.4%；而一旦联合应用贝伐珠单抗后，两个率分别为33.4%和10.6%；同时，抗PD-1联合TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗，两个率分别为27%和13%。总体来说，肝损发生率排序，抗PD-1单抗＜抗PD-L1单抗＜抗CTLA 4单抗。

ICI最致命的并发症是心肌炎。ICI相关肝损的危险因素主要包括：ICI的类型及剂量、是否联合治疗、潜在的肝脏疾病、基础的自身免疫性疾病、肿瘤类型。也有发现，有代谢相关脂肪性肝病的患者，ICI相关肝损发生的概率更高，是独立的危险因素。

二、ICI肝损害发生机制

ICI相关免疫损伤（irAEs）发生的主要机制是基于自我耐受和T细胞介导的免疫系统的改变，但确切机制不清，主要包括以下四方面。  

（1）活化的T细胞攻击正常组织：抗原表位扩散是导致irAEs机制之一。从最初的、靶向的、表位特异性的反应，到对其他蛋白质和自身抗原不加区分的免疫反应。肿瘤细胞的裂解导致大量蛋白质和宿主抗原（可能是新抗原）的释放。以前的研究发现，类似的T细胞浸润在肿瘤和组织中，两者之间的T细胞抗原重叠，进一步支持这种脱靶效应在易感患者中启动irAEs。

（2）炎症性细胞因子的增加：促炎细胞因子增加，ICls影响T辅助细胞群的组成，包括Th1，Th2，Th17，T滤泡辅助细胞。Th1和Th17细胞的激活，分泌促炎细胞因子，如IL-12，IL-17，IFN-γ和TNF；抗CTLA-4已被证明可以诱导Th1细胞的膨胀，增加促炎细胞因子（IL-2，IFN-γ，TNF）的产生水平，进一步激活CTL及先天免疫细胞，如巨噬细胞和NK细胞。

（3）自身抗体的增加：抗原增加，主要是肿瘤释放的抗原增加，自身抗原与肿瘤释放的抗原类似，可出现自身抗体增加；Th2细胞的活化，可以辅助B淋巴细胞产生抗体增加。

（4）补体介导的炎症反应增强。

三、ICI肝损害临床表现及诊断

ICI肝损害潜伏期不等，可以是6-12周或早8天或晚治疗结束后数月；临床类型包括肝细胞型、淤胆型、混合型；临床表现可无症状或乏力、纳差、尿黄等。

目前依据不良事件通用术语标准（CTCAE）对肝脏免疫相关不良事件的严重程度分为4级：

ICI肝损害的诊断主要是一个排他性诊断，需要排除其他常见肝损因素才可诊断。

四、ICI肝损害处理

CSCO指南对肝损伤的处理原则如下：

G1：无症状（AST/ALT>ULN至3倍ULN和/或总胆红素＞ULN至1.5倍ULN）。

· 继续ICI并密切监测；考虑其他病因。

· 考虑每周监测实验室指标1-2次。

· 通过支持治疗进行症状控制管理。

G2：无症状（3倍ULN＜AST/ALT≤5倍ULN和/或1.5倍ULN＜总胆红素≤3倍ULN）。

· 暂时停用ICI。

· 应建议患者停用不必要的药物和任何已知有肝毒性的药物，暂时停用其他潜在肝毒性肿瘤药物。

· 对于2级肝毒性，如果3-5天后未见改善，可给予类固醇（0.5-1mg/kg/d泼尼松）或等效药。

· 增加监测频率至每3天一次。

· 如果3天后没有完全缓解，考虑加用吗替麦考酚酯。

· 当症状改善至≤G1时，可减量类固醇，当类固醇≤10mg/d时，可恢复ICI治疗。减量期至少持续1个月。

· 考虑对G2及以上进行肝病会诊。

· 如果接受泼尼松≤10mg/d后恢复至≤G1，则可恢复ICI治疗。

G3：AST/ALT为ULN的5-20倍和/或总胆红素为ULN的3-10倍，或有肝功能障碍症状；活检纤维化；代偿性肝硬化；慢性肝炎复发。

遵循列出的G2建议，G3增加以下内容：

· 无论有无症状，永久停用ICI治疗。

· 立即开始类固醇1-2mg/kg甲泼尼龙或等效药治疗。

· 如果是类固醇难治性疾病，考虑肝活检以排除NASH、肿瘤、淤胆型肝损伤、其他药物相关肝脏炎症、感染或其他自身免疫性疾病，如果排除了感染原因，则考虑加用硫唑嘌呤或麦考酚酯。

· 每天或每隔一天进行实验室检查；考虑对AST/ALT>8倍ULN和/或总胆红升高>3倍ULN的患者进行住院监测。

· 如果类固醇或ICI联合新药、标准CTX或靶向治疗未获得改善，则转科至肝病专家进行进一步肝炎病理学评估。

· 当≤G1时，可尝试在4-6周左右逐渐减少类固醇剂量，如有需要，可重新递增剂量，最佳持续时间尚不清楚。

· 必要时考虑转诊至三级医疗机构。

G4：AST/ALT>20倍ULN和/或总胆红素>10倍ULN或肝功能代偿失调（如腹水、凝血障碍、脑病和昏迷）。

遵循列出的G3建议，G4增加以下内容：给予2mg/kg/d甲泼尼龙或等效药。

理论上肝损3级或4级以上的患者需要永久停用ICI。但最近一项研究对23例Grade3或4级肝损害患者再次ICls治疗，高达15例（65%）未再出现肝损害，仅8例（35%）再次出现肝损害。

23例中19例（82.6%）接受激素治疗，12例强的松，7例甲基强的松，只有2例（8.7%）加用霉酚酸酯；再次治疗时，8例（34.8%）服用5-10mg强的松。肝损害到ICls再治疗中位时间为10周，18例（78.3%）采取相同的ICl，其中17例anti-PD1/anti-PD-L1、1例anti-PD1+anti-CTLA-4，5例肿瘤进展改变方案。

结果提示：肝炎复发的严重程度往往与第一次肝损害相似。再次出现肝损害的患者往往有潜在的肝脏疾病，ANA大于1：80，有基础的自身免疫性疾病病史。再次出现肝损害的患者，肿瘤治疗效果好于未再出现肝损害的患者。

胆管损伤型患者糖皮质激素治疗效果往往不佳，大多数患者胆酶可不同程度降低，但难以降至正常水平。有报道18个月后仍未恢复正常，需要加熊去氧胆酸联合治疗。

参考文献

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