沈银忠教授：HIV患者感染相关肝损害的识别与处理

随着抗逆转录病毒治疗（ART）方案的不断更新及普及，艾滋病患者的生存质量和预后得到了显著改善。人类免疫缺陷病毒（HIV）对肝细胞有直接损伤作用，同时HIV治疗药物、代谢相关并发症、酗酒等多种因素也可引起肝脏损伤。此外，由于免疫功能抑制，HIV患者发生其他病毒、细菌、真菌等病原体感染的风险较普通人群明显增加，且容易造成播散性感染，进而影响或累及肝脏。因此，HIV患者感染相关肝损害已成为临床医生需要关注的热点。

上海市公共卫生临床中心沈银忠教授曾分享“HIV患者感染相关肝损害的识别与处理”，感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。

2022年7月世界卫生组织发布的全球HIV疫情报告显示，截至2021年底全球HIV感染者3840万，2021年新发HIV感染者150万，2021年HIV相关死亡达65万。可见，HIV感染仍是威胁人类健康的重要公共卫生问题之一。如何降低HIV新发感染及HIV相关死亡仍是我们努力的方向。

HIV感染导致机体免疫缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生，同时导致异常的免疫激活，促进慢性活动性并发症的发生。因此，在HIV感染期间，减少免疫缺陷及异常免疫激活，对改善患者预后至关重要。

HIV感染的疾病病程可分三期，即急性期、无症状期和艾滋病期。

急性期：通常发生在感染HIV后的6个月内。部分感染者在急性期出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤相关临床表现。临床表现以发热最为常见，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大及神经系统症状。大多数患者临床症状轻微，持续1~3周后自行缓解。此期在血液中可检测到HIV RNA和p24抗原，CD4＋T淋巴细胞计数一过性减少，CD4＋/CD8＋T淋巴细胞比值倒置。部分患者可有轻度白细胞和血小板计数减少或肝脏生化指标异常。

无症状期：可从急性期进入此期，或无明显的急性期症状而直接进入此期。持续时间一般为4~8年。其时间长短与感染病毒的数量和型别、感染途径、机体免疫状况的个体差异、营养条件及生活习惯等因素有关。在无症状期，由于HIV在感染者体内不断复制，免疫系统受损，CD4＋T淋巴细胞计数逐渐下降，可出现淋巴结肿大等症状或体征。

艾滋病期：为感染HIV后的终末阶段。患者CD4＋T淋巴细胞计数多＜200/μL。此期主要临床表现为HIV相关症状、体征及各种机会性感染和肿瘤。

临床上，患者的免疫状态可分为轻度、中度、高度免疫抑制。随着免疫抑制程度的增加，患者发生感染和肿瘤的风险上升，而这些感染往往在普通人群发病率较低。艾滋病期可以发生各种各样的感染，如反复发生的细菌感染、肝脏感染、真菌及寄生虫感染、病毒感染、肿瘤等。有研究显示，HIV患者住院的常见原因是细菌感染、肺孢子菌肺炎（PCP）共感染，其次是结核病、隐球菌病、淋巴瘤、巨细胞病毒感染和马尔尼菲篮状菌病^[1]。HIV患者免疫功能低下，很容易出现血流感染，其常见的病原体包括隐球菌、马尔尼菲篮状菌、非结核分枝杆菌（MAC）、结核杆菌^[2]。这些病原体均可造成血流播散性感染，造成机体肝功能损伤。

转氨酶可以反映肝损伤的变化情况，有研究显示HIV患者中转氨酶升高的发生率高达32%，可见三分一以上的患者可能存在肝功能异常^[3]。我国广西一项长达11年的回顾性队列研究显示，基线肝功能正常的艾滋病患者在抗病毒早期出现肝功能异常，且比例偏高，但随着治疗时间的延长，肝功能异常的比例降低并趋于稳定。因此，未合并肝损伤的艾滋病患者在抗病毒治疗后可出现肝功能异常，但不能完全归因于抗病毒治疗，应考虑其他肝损伤的原因^[4]。

上海市公共卫生临床中心的一项研究分析了HIV感染住院患者死亡的原因。其中艾滋病相关的死亡包括肺孢子菌肺炎、活动性结核病或非结核分枝杆菌病、及肿瘤等；非艾滋病相关的死亡包括脓毒症、肝脏疾病及其他疾病等，其中肝脏疾病占3.6%，可见肝脏疾病是导致HIV患者住院、死亡的原因之一。

因此，艾滋病的重要诊疗理念是HIV/AIDS的全病程管理，需要关注非艾滋病相关疾病的诊断和治疗。

首先，我们需要了解HIV患者肝损害的病因，主要包括以下几个方面：

HIV感染者发生肝损害的原因包括乙肝和丙肝病毒的合并感染、酗酒、抗逆转录病毒治疗引起的肝毒性、HIV本身以及导致非酒精性脂肪肝的常见代谢合并症等

1.HIV感染

2.病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV）

有研究显示，11-14%和10%的HIV感染者分别同时感染HCV和HBV。

3.机会感染相关性肝损害（细菌、真菌、病毒、寄生虫、MTB、NTM）

4.药物性肝损害（ART、抗结核药、抗真菌药、抗肿瘤药、中药）

5.自身免疫性肝病

6.酒精性肝损害

7.代谢相关性脂肪性肝病

8.其他（肝脏占位、中毒、肝内外胆道梗阻等）

HIV感染者不同肝病中ALT和AST的典型升高模式，如下图：

其次，我们需要了解HIV相关肝损害的机制及与HBV/HCV合并感染的相互影响。

HIV直接作用于肝细胞和非实质细胞（如Kupffer细胞等免疫细胞）诱导肝损伤，这些细胞经感染后，与未感染的细胞相互作用，导致肝损伤的扩散；导致HIV感染者发生肝脏炎症和纤维化的机制很多，以HIV对肝细胞的促凋亡作用和HIV相关的微生物移位最为重要；二次打击可大幅加剧HIV对肝细胞的损伤，以酒精最重要。对HIV感染者的管理需要及时发现其肝损伤状况，以有针对性地诊治^[5]。

最后，由于免疫功能抑制，HIV患者可出现各种细菌、真菌感染。

HIV相关细菌感染主要包括普通细菌感染、结核/非结核分枝杆菌感染（MAC），临床上需要关注的是MAC。在缺乏有效的抗逆转录病毒治疗或化学预防治疗的严重免疫抑制HIV患者中，MAC的发生率为20%至40%。随着抗逆转录病毒治疗的普及，患者免疫功能不断重建，出现MAC感染的比例有所下降。临床上，MAC除了引起肺部疾病外，通常是一种播散性多器官感染，表现为发烧、盗汗、体重减轻、疲劳、腹泻和腹痛，出现贫血、ALP升高、肝脾肿大或淋巴结病变。该病主要通过在临床症状、体征基础上，结合血液、淋巴结、骨髓以及其他无菌组织或体液中培养出MAC来确诊。在呼吸道或胃肠道中检测到MAC可能代表这些部位的定植，可能是播散性MAC感染的先兆。因此，临床高度怀疑MAC感染时，需采取标本进行涂片和培养，进行菌种的鉴定及精准治疗^[6]。

HIV患者临床上常见的真菌感染主要包括新型隐球菌、组织胞浆菌、肺孢子菌、马尔尼菲篮状菌、曲霉菌等，其中，隐球菌和马尔尼菲蓝状菌占比较高。马尔尼菲蓝状菌主要分布在东南亚及我国南方地区^[7,8]，近年来HIV合并马尔尼菲蓝状菌病的发病率逐年上升^[9]。该病在临床上引起全身播散性感染，累及多个系统，皮肤、黏膜受到累及的可能性大，可以影响到消化系统，出现肝功能异常，有研究显示8%的患者出现黄疸，51%出现肝脏肿大^[10]。

HIV患者慢性转氨酶升高的处理路径，如下图：

总结

HIV患者肝损害的原因复杂多样，其中各种感染是常见原因。HIV本身导致的肝损害需要引起重视。合并乙肝、丙肝感染促进疾病进展，HIV患者建议常规筛查HCV和HBV感染；机会感染包括细菌、真菌、病毒、结核杆菌、非结核分枝杆菌是常见原因。处理措施包括尽可能明确病因，排除非感染因素，针对各种感染给予相应的治疗，并尽早启动抗病毒治疗。

参考文献

1.Luo B, Sun J, Cai R, et al. Spectrum of Opportunistic Infections and Risk Factors for In-Hospital Mortality of Admitted AIDS Patients in Shanghai. Medicine (Baltimore). 2016;95(21):e3802.

2.Qi T, Zhang R, Shen Y, et al. Etiology and clinical features of 229 cases of bloodstream infection among Chinese HIV/AIDS patients: a retrospective cross-pal study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35(11):1767-1770.

3.Cai J, Osikowicz M, Sebastiani G. Clinical significance of elevated liver transaminases in HIV-infected patients. AIDS. 2019;33(8):1267-1282.

4.Qin F, Jiang J, Qin C, et al. Liver damage in patients living with HIV on antiretroviral treatment with normal baseline liver function and without HBV/HCV infection: an 11-year retrospective cohort study in Guangxi, China. BMJ Open. 2019;9(4):e023140.

5.Ganesan M, Poluektova LY, Kharbanda KK, Osna NA. Liver as a target of human immunodeficiency virus infection. World J Gastroenterol. 2018 Nov 14;24(42):4728-4737.

6.Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV, Updated: June 9, 2022.

7.Narayanasamy S, Dat VQ, Thanh NT, et al. A global call for talaromycosis to be recognised as a neglected tropical disease. Lancet Glob Health. 2021;9(11):e1618-e1622.

8.Li Z, Li Y, Chen Y, et al. Trends of pulmonary fungal infections from 2013 to 2019: an AI-based real-world observational study in Guangzhou, China. Emerg Microbes Infect. 2021;10(1):450-460.

9.Ying RS, Le T, Cai WP, et al. Clinical epidemiology and outcome of HIV-associated talaromycosis in Guangdong, China, during 2011-2017. HIV Med. 2020;21(11):729-738.

10.Ustianowski AP, Sieu TP, Day JN. Penicillium marneffei infection in HIV. Curr Opin Infect Dis. 2008;21(1):31-36.